阿司匹林在心血管疾病一级预防中的研究进展与指南规范分析

汪芳

阿司匹林在心血管疾病一级预防中的研究进展与指南规范分析

汪芳

心血管疾病是全球死亡的首要原因。阿司匹林是心血管疾病二级预防的有效手段。然而，其在一级预防中的获益尚存在一定争议，且由于担心药物相关不良反应等问题，可能进一步影响了阿司匹林在一级预防的应用。基于现有的证据，阿司匹林一级预防并不适用于所有心血管疾病患者，仅部分患者可从中获益。本文结合最新临床研究和权威指南，就阿司匹林一级预防中存在的问题，如适用人群、规范应用、出血防治等进行阐述，以改善其规范应用增加临床获益。

阿司匹林;心血管疾病;一级预防;指南

汪芳．阿司匹林在心血管疾病一级预防中的研究进展与指南规范分析［J］．中国全科医学，2015，18(29): 3519－3523．［www.chinagp.net］

Wang F．Research progress and guide standard of aspirin in the primary prevention of cardiovascular diseases［J］．Chinese General Practice，2015，18(29):3519－3523．

【编者按】心血管疾病的一级预防，指心血管疾病尚未发生或处于亚临床阶段时采取预防措施，通过控制或减少心血管疾病危险因素，预防心血管事件，降低群体发病率。阿司匹林是抗血小板药物的重要组成部分。基于对心血管高危因素疗效的评价，越来越多的治疗指南推荐在一级预防中应用阿司匹林，但阿司匹林用于心血管疾病一级预防的适用人群、应用规范尚存在争议。本文结合最新临床研究成果和权威指南共识就以上问题进行了分析，更加确定了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位。

心血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀手，其发病迅速、病死率高。因此，对于心血管疾病“防”重于“治”。心血管疾病多与血栓形成密切相关，阿司匹林作为经典的抗血小板药物，在心血管疾病一、二级预防中发挥着举足轻重的作用。目前阿司匹林二级预防体系已相对成熟，大型的荟萃分析和多项临床试验显示阿司匹林用于二级预防可有效预防心血管事件的发生。然而阿司匹林在一级预防中的应用仍存在适用人群选择不当、使用率不足及不规范应用等诸多问题，并且其潜在的出血风险也限制了使用的普及性。本文旨在结合最新临床研究和权威指南，对阿司匹林在心血管疾病一级预防应用中存在的问题，如适用人群、规范应用、出血防治等进行阐述，以提高医务工作者尤其是社区/全科医生对阿司匹林规范应用的认识，进一步改善阿司匹林在一级预防中的应用现状，使其在适用人群中最大限度地发挥心血管疾病一级预防的重要作用，真正防患于未然。

1 阿司匹林一级预防研究

迄今为止，已有多项阿司匹林一级预防的研究发表，如女性健康研究(WHS)纳入了39 876例低风险(10年主要心血管事件发生风险约为2.6%)健康女性，随机给予阿司匹林(100 mg，隔日1次)或安慰剂治疗，结果显示，阿司匹林组和安慰剂组主要终点事件(首发主要心血管事件)的发生率间无明显差异，阿司匹林对心肌梗死和心血管患者的死亡风险无影响，但使脑卒中的发生风险降低了17%［1］。最新发表的日本阿司匹林一级预防项目(JPPP)共纳入14 464例年龄在60～85岁，患有高血压、血脂异常或糖尿病的患者，按1∶1比例随机分为肠溶阿司匹林100 mg/d组或非阿司匹林组;结果显示两组5年累积主要终点事件发生率间无明显差异(分别为2.77%和2.96%，P=0.54)。患者总体心血管事件发生率低是JPPP研究未达到预期设计终点的主要原因，最终纳入的患者10年心血管事件发生率仅约为6%。尽管如此，研究结果仍显示，肠溶阿司匹林100 mg/d组患者非致死性心肌梗死事件减少了47%(P=0.02)，短暂性脑缺血发作(TIA)事件减少了43%(P=0.04);安全性方面，不良反应的总体发生率低［2］，与既往小剂量阿司匹林研究结果和阿司匹林已知的安全性结论一致。肠溶阿司匹林100 mg/d组需要输血或住院的颅外出血发生率较非阿司匹林组高(62例和34例)，但致命性颅内出血风险未增加，随访期间肠溶阿司匹林100 mg/d组与非阿司匹林组均仅发生5例(5/7 220和5/7 244)致命性颅内出血事件。

虽然阿司匹林在低中危人群中一级预防的获益风险比尚不明确，但阿司匹林用于高危人群一级预防的获益已经明确，1998年发表的血栓预防试验(TPT)纳入5 499例缺血性心脏病高危患者，结果显示，阿司匹林治疗组(75 mg/d)缺血性心血管事件发生率降低20%，主要归因于非致命性心肌梗死风险的降低(降低达32%)［3］。同年发表的HOT研究纳入18 790例高血压患者，在降压治疗的基础上，9 399例被随机分配接受低剂量阿司匹林(75 mg/d)治疗，9 391例患者接受安慰剂治疗，旨在评价最佳的目标舒张压以及在高血压治疗基础上加用低剂量阿司匹林(75 mg/d)的潜在受益;结果显示，阿司匹林治疗组患者主要心血管事件发生率减少15%，心肌梗死发生率减少36%［4］。

2011 年一项荟萃分析纳入9项阿司匹林一级预防研究(BMD，PHS，TPT，HOT，PPP，WHS，AAAT，POPADAD，JPAD)，包含100 076例受试者，分析结果显示阿司匹林可降低各项心血管事件的发生风险:使全因死亡率降低6%，心肌梗死发生率降低17%，缺血性脑卒中发生率降低14%［5］。2014年发表的一项包含14项研究共10余万例受试者的荟萃分析得出了类似的结果，即使用阿司匹林进行心血管疾病一级预防可使主要心血管事件发生率降低10%，心肌梗死发生率降低14%，缺血性脑卒中发生率降低14%;亚组分析结果显示阿司匹林可使男性心肌梗死发生率降低29%，女性缺血性脑卒中发生率降低23%;使男性糖尿病患者心肌梗死发生率降低35%［6］。

综上所述，阿司匹林用于心血管疾病高危人群的一级预防可带来显著的临床获益。

2 各国指南共识中对阿司匹林用于心血管疾病一级预防的推荐

阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用不容否认，选择适宜的对象是保证阿司匹林一级预防获益的关键。美国预防工作组(USPSTF)强调，仅当预防心血管病事件的获益明显大于出血风险时，阿司匹林一级预防才有意义;综合阿司匹林治疗的获益和出血风险，USPSTF得出以下结论，对于10年高危冠心病发生风险患者使用阿司匹林具有良好的获益风险平衡［7］。各国指南共识对阿司匹林的具体使用推荐见表1。

总体来说，心血管疾病高危人群是阿司匹林一级预防的适宜人群，其使用阿司匹林进行治疗的获益超过风险。对于心血管疾病中危人群，应根据临床判断权衡患者获益和风险后决定是否使用阿司匹林进行一级预防;而对于心血管疾病低危人群，由于潜在的不良反应(出血)可能抵消潜在的获益，因此不推荐使用阿司匹林作为一级预防。

3 阿司匹林一级预防的规范应用

3.1 适宜剂量及频率的选择临床实践中，阿司匹林治疗在增加获益的同时亦会带来一定的风险，选择合适的剂量使获益最大化且风险最低是阿司匹林正确应用的前提。2002年抗栓试验协作组(ATC)对287项临床研究的荟萃分析显示，阿司匹林长期使用的最低安全有效剂量为75～150 mg/d，分析表明大剂量阿司匹林500～1 500 mg/d的疗效不优于小剂量75～150 mg/d的效果，且高剂量阿司匹林的胃肠道毒性更大，出血风险更高，而阿司匹林剂量过低(＜75 mg/d)时疗效不确定［13］。因此，75～150 mg/d阿司匹林用于长期治疗时需符合“疗效最大、毒性最小”的原则。

目前多项指南共识亦推荐每天使用小剂量阿司匹林以预防心血管疾病的发生，如中国高血压防治指南2010推荐使用小剂量(75～100 mg/d)阿司匹林进行一级预防［14］;心血管疾病一级预防中国专家共识中阿司匹林用于心血管疾病一级预防的推荐剂量同样为小剂量(75～100 mg/d)［15］。综上，建议阿司匹林长期使用的适宜剂量和频率为75～100 mg，1次/d。

表1 各国指南共识中阿司匹林用于心血管疾病一级预防的使用推荐Table 1 Application of aspirin in the primary prevention of CVD recommended in the guidelines of different countries

3.2 阿司匹林剂型及服用时间的选择胃肠道不适是阿司匹林的常见不良反应，选用肠溶制剂可预防或减轻不良反应的发生。普通阿司匹林与阿司匹林肠溶片临床应用胃肠道不良反应的比较研究结果显示，使用阿司匹林肠溶片的胃肠道不良反应明显少于普通阿司匹林，患者服用普通阿司匹林或阿司匹林肠溶片1周后胃肠不良反应发生率分别为12.4%和6.8%(P＜0.05)［16］;研究结果提示，使用阿司匹林肠溶片较普通阿司匹林更安全。

阿司匹林肠溶片的肠溶包衣具有抗酸而不耐碱的特征，在十二指肠内碱性环境下才分解，因而可避免对胃黏膜的损伤［17］。餐前服用，因胃内酸性环境强，药物不易溶解且胃排空速度快，在胃内停留时间短，从而可减少药物对胃黏膜的损伤。若餐后服用，食物可改变胃内酸性环境，致使阿司匹林肠溶片在胃内提前溶解，从而导致胃黏膜的损伤;此外进食使药物在胃内的停留时间延长，进一步增加了药物在胃内溶解的机会。观察性研究亦证实餐前服用肠溶阿司匹林可以明显降低胃肠道不良反应发生率［18］，对于餐后服用阿司匹林肠溶片出现上腹痛、烧灼感等不适症状的患者，改为餐前20～30 min服药后大部分患者不再出现消化道不适症状。因此对于阿司匹林肠溶片建议餐前服用以减少对胃黏膜的损伤。

3.3 最佳使用疗程的选择阿司匹林用于心血管疾病的预防应当是一个长期过程，长期应用有明显的药效学优势。护士健康研究(NHS)证实阿司匹林使用越久，生存获益越高［19］。该项研究纳入79 439例无心血管疾病或癌症的女性。随访24年间共9 477例发生死亡。结果显示，与未规律使用阿司匹林者相比，规律服用阿司匹林者发生全因死亡的危险降低25%。进一步分析显示，阿司匹林使用时长的增加与全因死亡率的降低之间有线性相关关系，与未使用阿司匹林相比，使用阿司匹林1～5年可使全因死亡风险降低14%，使用6～10年者全因死亡风险降低达20%，使用年限超过20年者获益最大，将使全因死亡风险降低32%。

长期使用阿司匹林还会带来癌症方面的获益。最新的一篇阿司匹林用于心血管疾病和癌症一级预防获益与风险分析的研究显示，阿司匹林可显著降低心血管疾病及癌症风险，且癌症发生风险降低率高于心肌梗死，阿司匹林用于一级预防可使心肌梗死风险降低14%，而对于总体癌症发生风险，男性降低了25%，女性降低了23%［20］。阿司匹林在降低癌症发生方面的获益进一步提高了阿司匹林在一级预防中的净获益。对于一般风险人群预防性使用阿司匹林(75～325 mg/d)至少持续5年具有良好的获益风险比，使用越久获益越多［21］。分析结果显示，50～65岁一般风险个体服用阿司匹林10年，可以使15年内癌症、脑卒中及心肌梗死的患病率下降7%(女性)～9%(男性)，使20年内所有疾病导致的死亡风险降低4%。综合上述结论，对一般人群的获益和风险进行分析显示，不论男性或女性，在50～65岁开始使用阿司匹林至少5年有净获益，使用10年获益更多，使用阿司匹林更长时间亦显示有利。

综上所述，阿司匹林的规范应用应包括以下内容，即在心血管疾病高危人群中积极应用阿司匹林，选择最低有效剂量(75～100 mg/d)，同时选择餐前服用肠溶制剂以降低阿司匹林相关的不良反应，并坚持长期应用。

4 阿司匹林相关出血的预防和应对措施

为进一步降低抗血小板药物相关的消化道损伤，抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版)［22］强调，在规范应用抗血小板药物的同时，应按流程(见图1)对易发生消化道损伤的高危人群进行评估和筛查，对于高危患者，可在抗血小板治疗的同时预防性使用质子泵抑制剂(PPI)以降低出血风险［22］。共识推荐的需预防性使用PPI的人群包括:存在消化道溃疡及并发症病史、消化道出血史、双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗3项中的至少1项者;或存在年龄≥65岁、使用糖皮质激素、消化不良或胃食管反流病3项危险因素中的至少2项者。对于阿司匹林与PPI的联合应用时间，共识建议应根据患者具体情况来决定，高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H2受体拮抗剂(H2RA)或间断服用PPI。此外，对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，H.pylori感染是消化道出血的独立危险因素，应在长期阿司匹林治疗前检测H.pylori，阳性者应根除。

图1 减少抗血小板治疗患者消化道损伤的处理流程Figure 1 Steps for minimizing gastrointestinal damage associated with antiplatelet therapy

对于急性消化道出血总的处理原则为:多学科共同商讨，平衡获益和风险以决定是否停用抗血小板药物;静脉应用大剂量PPI;必要时输血或内镜下止血。阿司匹林导致的消化道出血在经过PPI治疗和(或)内镜下止血后，在严密监测下至少观察24 h，如果没有发生再出血，可重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药，同时密切监测患者出血复发的可能。共识指出，对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合PPI。同时，应检测并根除H.pylori，以降低溃疡和出血的复发。

此外，在阿司匹林长期治疗的过程中，应重视随访监测和观察消化道不适和出血等不良反应，注意有无黑便或不明原因的贫血，以早期发现不良反应。简单、经济有效的方法是对长期接受阿司匹林治疗的患者进行指导，监测粪便颜色，及时发现柏油样便，每1～3个月定期检查便隐血及血常规，若出现异常及时诊治。

本文要点:

心血管疾病的一级预防可有效降低心血管疾病负担，提高国民健康水平。阿司匹林在心血管疾病一级预防中具有举足轻重的地位，多项研究证实其可显著降低心血管事件发生风险。规范应用阿司匹林是获益的前提，然而目前我国适宜人群阿司匹林使用率低，且存在应用不规范的问题，在临床中，应重视改善社区医生对阿司匹林的认知，以提高阿司匹林的规范应用。同时，在长期应用阿司匹林时，应注重出血高危人群的筛查，预防性使用PPI以及加强患者随访，以降低阿司匹林相关的出血风险，使阿司匹林治疗的临床获益最大化。

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Research Progress and Guide Standard of Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Diseases

WANG Fang．Department of Cardiology，Beijing Hospital of Ministry of Health，Beijing 100730，China

Cardiovascular disease(CVD)is the leading cause of death in the world．Aspirin has been confirmed to be an effective strategy in the secondary prevention of CVD．However，its benefits in primary prevention remains controversial，and the concerns of drug－related side effectsmay have a negative influence on the application of aspirin in the primary prevention of CVD．Based on current clinical data，aspirin primary prevention is not suitable for every CVD patient，and only part of the patients could benefit from it．According to latest clinical studies and authorized guidelines，this articlemade a review of current problems in the application of aspirin in the primary prevention of CVD，such as eligible population，application standard and prevention and control of bleeding，in order to improve its standard application and increase clinical benefit．

Aspirin;Cardiovascular diseases;Primary prevention;Guidebooks

R 971.1

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.003

2015－07－10;

2015－08－25)

(本文编辑:赵跃翠)

100730北京市，卫生部北京医院心内科