帕金森病睡眠障碍发病机制及其治疗的研究进展

韩睿，陈荣

(常州市第一人民医院药事科，江苏 常州 213000)

帕金森病睡眠障碍发病机制及其治疗的研究进展

韩睿，陈荣*

(常州市第一人民医院药事科，江苏 常州 213000)

睡眠障碍是帕金森病常见并发症，严重影响患者的生活质量。主要从帕金森病患者睡眠障碍的表现形式、发病机制及治疗策略等3个方面综述帕金森病睡眠障碍研究的最新进展，旨在为其进一步研究提供参考。

睡眠障碍；帕金森病；发病机制；药物治疗；心理治疗

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是以震颤、强直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳等运动障碍为主要临床表现的神经系统慢性变性疾病。随着人们对该疾病的认识和了解，发现PD除了有运动障碍等表现外，还有自主神经功能紊乱、认知障碍、睡眠障碍、感觉异常等一些复杂的非运动障碍并发症。这些并发症同样甚至更严重地影响着PD患者的生活质量，加重病情[1]。其中睡眠障碍是帕金森病非运动障碍并发症中最为普遍的一种症状[2]。根据最新的睡眠障碍国际分类第三版（international classification of sleep disorders，ICDS-3）将睡眠障碍分为3类[3]：快速动眼睡眠（rapid eye movement，REM）异态睡眠、非快速动眼睡眠（non-rapid eye movement，NREM）异态睡眠及其他类异态睡眠。其中REM异态睡眠包括快速动眼睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）、复发性孤立性睡眠麻痹（recurrent isolated sleep paralysis，RISP）及梦魇等。NREM异态睡眠指睡眠-觉醒的转换机制被损伤而影响睡眠质量的症状，包括梦游、觉醒混淆、睡眠恐惧症及与睡眠相关的饮食失调等。其他类异态睡眠指伴有精神损害的睡眠障碍，包括睡眠解离症、遗尿症、突发性头鸣综合征及睡眠相关的幻觉等。国外报道显示，74% ～ 98%的先天性PD患者存在不同形式的睡眠障碍，严重影响着患者的生活质量[4-6]。因此，PD睡眠障碍应当引起重视并采取相应的治疗措施。本文主要从PD睡眠障碍的主要临床症状、发病机制、治疗策略等方面的进展进行综述。

1 帕金森病睡眠障碍的主要临床症状

帕金森病睡眠障碍目前尚无国际公认的分类标准，根据ICDS-3的分类标准，PD睡眠障碍的症状主要包括失眠（insomnia）、快速动眼睡眠行为障碍（RBD）、不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）以及日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）等[6]。

1.1 失眠

失眠是PD患者中最常见的一种睡眠障碍症状。全球跨区域调研结果表明，50%的PD患者主诉患有失眠的症状[7]，表现为入睡困难、夜间睡眠不能持续及容易早醒，使总体睡眠时间缩短，最终导致白天疲乏、嗜睡等。据多导睡眠图（PSG）的实验研究证实，PD患者夜间睡眠成片段化，其特点为总睡眠时间减少，入睡开始后觉醒次数增高，快速动眼睡眠和慢波睡眠时间均减少[8]。长期失眠还会导致PD患者罹患抑郁症，而抑郁症又使其失眠症状加重或持续。

1.2 快速动眼睡眠行为障碍

RBD的特点是在快速动眼睡眠期伴随正常的肌张力弛缓作用，患者发作时会产生说话、大喊、猛烈摆动、捶打等一系列与梦境相关的活动，且很可能出现多种粗暴行为，伤及自身和他人[9-10]。有研究表明，约80% ～90%的RBD患者是男性，出现这种性别显著差异的原因目前尚不清楚[11-12]。正常REM的张力缺乏主要由低端脑桥和髓质的核心区域控制，特别是蓝斑周围区域，该区域有一个触发器开关，可通过直接支配脊髓中间神经元诱导REM的张力缺乏[13]。研究表明，约30% ～50%的PD患者伴随RBD的发生[14]。自发性RBD也可能增加患PD的风险率。临床研究数据表明，RBD症状常在PD运动障碍症状的早期出现，因此，RBD也可作为PD早期诊断的标志[12]。

1.3 日间过度嗜睡症

EDS的特点是夜间清醒、白天嗜睡，对于开车及从事需精神高度集中工作的PD患者，不可克制的日间打盹和EDS均会引起严重问题，存在潜在危险。据流行病学研究显示，15% ～ 50%的PD患者伴有EDS发生[15-17]。这种没有任何预兆的入睡可能是由于长期慢性疲劳被忽略所致[18]。Arnulf[19]研究显示，夜间睡眠紊乱，包括睡眠剥夺和睡眠片段化，是导致EDS发生的潜在因素。研究还表明，EDS会严重影响PD患者的睡眠-觉醒系统[20]。另外，长时间、 高剂量的服用PD治疗药物亦可引起EDS。

1.4 不宁腿综合征

根据国际RLS研究团队（IRLSSG）对RLS定义了5个诊断标准[21]：①由于肢体的难以形容的不适感，导致有运动肢体的强烈愿望，主要是下肢出现一时性疼痛和瘙痒；②在不活动的休息期间会引发或加重疾病；③通过运动，比如来回走动或晃动、伸展下肢，可部分或完全缓解不适感；④症状的发生或加重通常在夜间；⑤某些与肢体相关的临床症状（如肌痛、静脉停滞、腿水肿、关节炎、腿痛性痉挛、体位不适、习惯性的脚拍打）的发生不能单独考虑。据流行性病学调查显示[22-23]，PD患者中RLS的患病率为0% ～ 50%。虽然近年来PD与RLS关系的研究一直持续，但目前仍没有可靠的数据证明PD患者中RLS准确的患病率。可能是由于RLS的评判标准多样，另有一些是因缺乏合适的对照组[24-25]。

2 帕金森病睡眠障碍的发病机制

在PD发生的任何时段均可能出现睡眠障碍，且随着PD疾病的进一步恶化，睡眠障碍也随之加重，可见睡眠障碍与PD疾病的发生、发展密切相关。PD睡眠障碍主要是由于PD疾病进展过程中丘脑皮层的觉醒系统受损，影响了脑干中的睡眠调节中枢。与此同时，睡眠障碍的发生在老年人群中更为普遍，因此，认为PD睡眠障碍的发生与年龄因素有关。此外，PD睡眠障碍还与帕金森治疗药物、患者的心理因素和情绪等有关。总之，引起PD睡眠障碍的因素是多方面的。

2.1 多巴胺能神经系统对睡眠-觉醒的调控

帕金森病中黑质多巴胺能（DA）神经元丢失，导致脑内递质失衡，是引起睡眠障碍的生理病理学基础[26]。Rye[27]提出了假说，即中脑边缘多巴胺能系统参与睡眠-觉醒的调节。中脑边缘多巴胺能系统介导的觉醒机制与黑质纹状体多巴胺系统是相互独立的；中脑边缘多巴胺能系统起源于腹侧被盖区（VTA），投射于丘脑和海马。系统损伤引起丘脑皮层的觉醒障碍，导致夜间失去了正常丘脑皮层的睡眠节律（比如慢波睡眠丢失、睡眠纺锤波丢失等），以及白天过度嗜睡[28]。白天嗜睡可能进一步扰乱夜间的睡眠节律，产生恶性循环，最终导致睡眠-觉醒机制的紊乱。Iranzo等[29]的研究表明，纹状体多巴胺转运体减少会引起RBD睡眠障碍。基于临床表现及PSG研究表明，多巴胺在睡眠稳态控制尤其是在觉醒维持方面起重要调节作用[30]。

2.2 帕金森病夜间运动障碍的影响

PD患者的夜间运动障碍较常见，尤其在晚期PD患者中[4]。尽管帕金森震颤在睡眠时被抑制，但PD患者的运动障碍受损对其夜间睡眠状态具有重要影响，这种不自主运动的发生会使患者觉醒，引发睡眠障碍。随着PD疾病进展，诸如肌张力障碍、静坐不能、不安和震颤等夜间运动症状逐渐加重。周期性肢体运动障碍和RBD等睡眠期运动障碍均会导致PD患者失眠。此外，诸如夜尿症、疼痛、僵硬及在床上翻转不便等问题，也扰乱了PD患者的睡眠。

2.3 抗帕金森药物的影响

药物对PD睡眠障碍的作用机制复杂。PD患者使用非麦角碱多巴胺拮抗剂普拉克索和罗匹尼罗后，会出现睡眠发作症状[31]。使用多巴胺拮抗剂的病人患睡眠发作的风险率比单独使用左旋多巴的患者高一倍[32]；当提高给药剂量时，患病风险率亦随之增加[33]。Eder等[34]研究也发现，苯二氮䓬类衍生物（拮抗D1受体功能）可增加健康青年男子第一个NREM的持续时间、Delta波强度及纺锤波时程；而对觉醒和REM期无影响。以上研究表明，药物对D1和D2受体的选择性可能是引起睡眠障碍的原因。

2.4 年龄和性别因素的影响

在老年PD患者中，PD睡眠障碍严重程度增加[35]。其原因可能是，老年人群整体对疾病负担影响的严重性高于年轻人，且晚发性的PD比早发性PD的进展要快[36]。

按性别对PD睡眠障碍相关运动症状比较发现，与女性相比，男性的面部和颈部症状更明显，而手臂和腿部的运动障碍区别不大；相反，女性表现出更严重的姿势障碍[35]。此外，非运动特征也体现出性别差异，相同状况下，男性PD患者的认知障碍、日间嗜睡症状和RBD相关症状等更严重[37]。

2.5 心理因素的影响

PD患者常伴有抑郁和焦虑等症状。抑郁症或焦虑可能对PD运动障碍和非运动障碍产生影响，进而使PD睡眠障碍加重或持续[38]。另外从病理生理学方面，PD相关的抑郁症状归因于多巴胺、血清素激活和边缘系统去甲肾上腺素功能下降[39]。

3 帕金森病睡眠障碍的治疗

因PD睡眠障碍的发病原因及表现形式多样，故在对PD患者睡眠障碍治疗时，首先应判断和分析其睡眠障碍的主要类型及可能病因，进而采取相应的治疗措施。目前PD睡眠障碍主要的治疗方法仍为药物治疗，还有一些心理治疗等辅助疗法。目前上述治疗手段可能并不能根除PD睡眠障碍，只能控制或减轻病情，但随着相关研究的深入开展，在PD睡眠障碍药物治疗等方面仍取得了较大的进展。

3.1 药物治疗

3.1.1 作用于多巴胺能系统的药物 多巴胺再摄取抑制剂和多巴胺受体激动剂可增加觉醒和减少睡眠，可用于发作性睡病和PD相关的嗜睡症的治疗[40]。普拉克索是D3受体的选择性激动剂，小剂量（30.0 μg·kg-1）给药，可增加NREM和REM睡眠，减少觉醒；较大剂量（0.5 mg·kg-1）给药，则作用相反。YM-09151-2为D2受体拮抗剂，可拮抗大剂量普拉克索引起的觉醒增加和NREM睡眠减少[41]，可见普拉克索的作用机制还与激活突触后膜D2受体有关。PD患者在接受普拉克索治疗时，常出现日间嗜睡的症状，可通过对多巴胺能药物剂量的调整来缓解症状。莫达非尼是发作性睡病、PD等原因引起的白天过度嗜睡症的首选药物，但其作用机制尚不明确。有研究表明，莫达非尼的作用与多巴胺能系统密切相关[42]。

3.1.2 镇静催眠药 PD睡眠障碍严重时可能会使用镇静催眠药来控制症状，最常用的为苯二氮䓬类药物，如地西泮等。该类药物可缩短入睡时间、减少觉醒时间和次数、增加总睡眠时间；大剂量使用也不产生麻醉作用，但长期应用会引起依赖性。右旋佐匹克隆是由美国Sepracor公司开发的快速短效非苯二氮䓬类镇静安眠药，可用于治疗由PD诱发的失眠症状[43]。与苯二氮䓬类药物不同，右旋佐匹克隆长期使用无明显的耐药现象。

3.1.3 抗抑郁药 对于由抑郁症引起的PD睡眠障碍，尤其是失眠症状，需用抗抑郁药进行治疗，如多虑平（商品名为凯舒），为三环类抗抑郁药，其作用机制为抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这2种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，同时还具有抗焦虑和镇静作用。Rios等[44]研究表明，多虑平（轻症：25 mg，qd、bid或tid；重症：25～50 mg，bid或tid；po）在治疗和改善PD患者的严重失眠症状中效果显著。

3.1.4 褪黑激素 褪黑激素，又名N-乙酰基-5-甲氧基色胺，主要是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类激素。Boeve等[45]研究了褪黑激素的催眠作用和对神经化学的影响，给予大鼠10 mg·kg-1褪黑激素后，用EEG检测入睡时间，与服药前相比，缩短一半，觉醒时间也明显缩短，慢波睡眠、异相睡眠时间明显延长且容易唤醒；给予2.5 mg·kg-1褪黑激素后，催眠程度略轻。任何剂量的褪黑激素均不会干扰正常的睡眠规律。Medeiros等[46]研究褪黑激素（ 3 mg，qd，睡前1 h服用，连续服用28 d）在失眠中作用发现，其可改善主观因素引起的失眠症状。

3.2 心理治疗及其他

除了药物治疗外，PD睡眠障碍还需要一些辅助的治疗手段，其中心理治疗对PD睡眠障碍的缓解起重要作用。在对PD睡眠障碍患者进行治疗时，要及时了解患者的心理状态，指导患者及家属了解病情，使其正确对待疾病，消除悲观、抑郁、不安情绪，鼓励其积极配合治疗，适应现实情况，同时维护患者的自尊心，使其在良好的情绪中积极主动接受治疗。此外，PD睡眠障碍患者还应加强锻炼，也有利于病情的恢复。Wassom等[47]的调查研究表明，练习气功有利于PD患者睡眠的改善。

4 总结

随着世界人口的老龄化，与年龄老化密切相关的PD发病率日益增高。睡眠障碍作为PD常见的并发症，越来越受到人们的重视。因此，了解PD睡眠障碍的发病机制及治疗策略是十分必要的。近年来随着研究的不断深入，对PD睡眠障碍的病理生理学和治疗策略有了新的认识，为PD睡眠障碍的进一步研究奠定了基础。

[1]Neikrug A B, Maglione J E, Liu L, et al. Effects of sleep disorders on the non-motor symptoms of Parkinson disease[J]. J Clin Sleep Med, 2013, 9(11): 1119-1129.

[2]Ylikoski A, Martikainen K, Partinen M. Parasomnias and isolated sleep symptoms in Parkinson's disease: a questionnaire study on 661 patients[J]. J Neurol Sci, 2014, 346(1/2): 204-208.

[3]Thorpy M J. Classification of sleep disorders[J]. Neurotherapeutics, 2012, 9(4): 687-701.

[4]Pirker W, Happe S. Sleep attacks in Parkinson's disease[J]. Lancet, 2000, 356(9229): 597-598.

[5]Larsen J P, Tandberg E. Sleep disorders in patients with Parkinson's disease: epidemiology and management[J]. CNS Drugs, 2001, 15(4): 267-275.

[6]Schulte E C, Winkelmann J. When Parkinson's disease patients go to sleep: specific sleep disturbances related to Parkinson's disease[J]. J Neurol, 2011, 258(Suppl 2): S328-S335.

[7]Lee M, Prentice W M, Hildreth A J, et al. Measuring symptom load in Idiopathic Parkinson's disease[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2007, 13(5): 284-289.

[8]Högl B E, Gómez-Arévalo G, García S, et al. A clinical, pharmacologic, and polysomnographic study of sleep benefit in Parkinson's disease[J]. Neurology, 1998, 50(5): 1332-1339.

[9]Gugger J J, Wagner M L. Rapid eye movement sleep behavior disorder[J]. Ann Pharmacother, 2007, 41(11): 1833-1842.

[10]Arnulf I. REM sleep behavior disorder: motor manifestations and pathophysiology[J]. Mov Disord, 2012, 27(6): 677-689.

[11]Gagnon J F, Bédard M A, Fantini M, et al. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in Parkinson’s disease[J]. Neurology,2002, 59(4): 585-589.

[12]Postuma R B, Gagnon J F, Vendette M, et al. Markers of neurodegeneration in idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder and Parkinson's disease[J]. Brain, 2009, 132(Pt 12): 3298-3307.

[13]Boeve B F, Silber M, Saper C B, et al. Pathophysiology of REM sleep behaviour disorder and relevance to neurodegenerative disease[J]. Brain, 2007, 130(Pt 11): 2770-2788.

[14]Romenets S R, Gagnon J F, Latreille V, et al. Rapid eye movement sleep behavior disorder and subtypes of Parkinson's disease[J]. Mov Disord, 2012, 27(8): 996-1003.

[15]Tandberg E, Larsen J P, Karlsen K. Excessive daytime sleepiness and sleep benefit in Parkinson's disease: a communit-based study[J]. Mov Disord, 1999, 14(6): 922-927.

[16]Ondo W G, Dat Vuong K, Khan H, et al. Daytime sleepiness and other sleep disorders in Parkinson’s disease[J]. Neurology, 2001, 57(8): 1392-1396.

[17]Hobson D E, Lang A E, Martin W R, et al. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson disease: a survey by the Canadian Movement Disorders Group[J]. JAMA, 2002, 287(4): 455-463.

[18]Olanow C W, Schapira A H, Roth T. Waking up to sleep episodes in Parkinson's disease[J]. Mov Disord, 2000, 15(2): 212-215.

[19]Arnulf I. Excessive daytime sleepiness in parkinsonism[J]. Sleep Med Rev, 2005, 9(3): 185-200.

[20]Arnulf I, Bonnet A M, Damier P, et al. Hallucinations, REM sleep, and Parkinson’s disease A medical hypothesis[J]. Neurology, 2000, 55(2): 281-288.

[21]Allen R P, Picchietti D, Hening W A, et al. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology: a report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health[J]. Sleep Med, 2003, 4(2): 101-119.

[22]Ondo W G, Vuong K D, Jankovic J. Exploring the relationship between Parkinson disease and restless legs syndrome[J]. Arch Neurol, 2002, 59(3): 421-424.

[23]Rijsman R M, Schoolderman L F, Rundervoort R S, et al. Restless legs syndrome in Parkinson's disease[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2014, 20(Suppl 1): S5-S9.

[24]Schrempf W, Brandt M D, Storch A, et al. Sleep disorders in Parkinson's disease[J]. J Parkinsons Dis, 2014, 4(2): 211-221.

[25]Peeraully T, Tan E K. Linking restless legs syndrome with Parkinson's disease: clinical, imaging and genetic evidence[J]. Transl Neurodegener, 2012, 1(1): 6.

[26]Belaid H, Adrien J, Laffrat E, et al. Sleep disorders in Parkinsonian macaques: effects of L-dopa treatment and pedunculopontine nucleus lesion[J]. J Neurosci, 2014, 34(27): 9124-9133.

[27]Rye D B. The two faces of eve dopamine’s modulation of wakefulness and sleep[J]. Neurology, 2004, 63(8 Suppl 3): S2-S7.

[28]Rye D B, Bliwise D L, Dihenia B, et al. FAST TRACK: daytime sleepiness in Parkinson’s disease[J]. J Sleep Res, 2000, 9(1): 63-69.

[29]Iranzo A, Lomeña F, Stockner H, et al. Decreased striatal dopamine transporter uptake and substantia nigra hyperechogenicity as risk markers of synucleinopathy in patients with idiopathic rapid-eyemovement sleep behaviour disorder: a prospective study[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(11): 1070-1077.

[30]Diederich N J, Paolini V, Vaillant M. Slow wave sleep and dopaminergic treatment in Parkinson’s disease: a polysomnographic study[J]. Acta Neurol Scand, 2009, 120(5): 308-313.

[31]Frucht S, Rogers J, Greene P E, et al. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole[J]. Neurology, 1999, 52(9): 1908-1910.

[32]Arnulf I, Leu-Semenescu S. Sleepiness in Parkinson's disease[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2009, 15(Suppl 3): S101-S104.

[33]Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2000, 284(15): 1931-1938.

[34]Eder D N, Zdravkovic M, Wildschiødtz G. Selective alterations of the first NREM sleep cycle in humans by a dopamine D1 receptor antagonist (NNC-687)[J]. J Psychiatr Res, 2003, 37(4): 305-312.

[35]Szewczyk-Krolikowski K, Tomlinson P, Nithi K, et al. The influence of age and gender on motor and non-motor features of early Parkinson's disease: initial findings from the Oxford Parkinson Disease Center (OPDC) discovery cohort[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2014, 20(1): 99-105.

[36]Levy G. The relationship of Parkinson disease with aging[J]. Arch Neurol, 2007, 64(9): 1242-1246.

[37]Martinez-Martin P, Falup Pecurariu C, Odin P, et al. Gender-related differences in the burden of non-motor symptoms in Parkinson’s disease[J]. J Neurol, 2012, 259(8): 1639-1647.

[38]Ataide M, Franco C M, Lins O G. Daytime sleepiness in Parkinson'sdisease: perception, influence of drugs, and mood disorder[J]. Sleep Disord, 2014, 2014: 939713.

[39]Naismith S, Hickie I B, Lewis S J. The role of mild depression in sleep disturbance and quality of life in Parkinson’s disease[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2010, 22(4): 384-389.

[40]Rye D B, Jankovic J. Emerging views of dopamine in modulating sleep/ wake state from an unlikely source: PD[J]. Neurology, 2002, 58(3): 341-346.

[41]Lagos P, Scorza C, Monti J M, et al. Effects of the D3preferring dopamine agonist pramipexole on sleep and waking, locomotor activity and striatal dopamine release in rats[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 1998, 8(2): 113-120.

[42]Lou J S, Dimitrova D M, Park B S, et al. Using modafinil to treat fatigue in Parkinson disease: a double-blind, placebo-controlled pilot study[J]. Clin Neuropharmacol, 2009, 32(6): 305-310.

[43]Menza M, Dobkin R D, Marin H, et al. Treatment of insomnia in Parkinson's disease: a controlled trial of eszopiclone and placebo[J]. Mov Disord, 2010, 25(11): 1708-1714.

[44]Rios Romenets S, Creti L, Fichten C, et al. Doxepin and cognitive behavioural therapy for insomnia in patients with Parkinson's disease-a randomized study[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2013, 19(7): 670-675.

[45]Boeve B F, Silber M H, Ferman T J. Melatonin for treatment of REM sleep behavior disorder in neurologic disorders: results in 14 patients[J]. Sleep Med, 2003, 4(4): 281-284.

[46]Medeiros C A, Carvalhedo de Bruin P F, Lopes L A, et al. Effect of exogenous melatonin on sleep and motor dysfunction in Parkinson's disease. A randomized, double blind, placebo-controlled study[J]. J Neurol, 2007, 254(4): 459-464.

[47]Wassom D J, Lyons K E, Pahwa R, et al. Qigong exercise may improve sleep quality and gait performance in Parkinson's disease: a pilot study[J]. Int J Neurosci, 2014, 125(8): 578-584.

Advances in Researches on Pathogenesis and Treatment of Sleep Disorders in Patients with Parkinson’s Disease

HAN Rui, CHEN Rong

(Department of Pharmacy, the First People's Hospital of Changzhou, Changzhou 213000, China)

Sleep disorders are common complications in patients with Parkinson’s Disease(PD), and associated with decreased quality of life. The latest research progress in sleep disorders in patients with PD is reviewed in this article from the aspects of clinical manifestations, pathogenesis and treatment strategies, so as to provide references for further researches in this field .

sleep disorder; Parkinson’s disease; pathogenesis; drug therapy; psychotherapy

R742.5

A

1001-5094（2015）08-0592-06

接受日期：2015-08-01

*通讯作者：陈荣；

研究方向：药物治疗学；

Tel：0519-68870874； E-mail：pivascz@163.com