新药时代自体造血干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用前景*

侯　健　樊建玲

·特约综述·

新药时代自体造血干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用前景*

侯健樊建玲

侯健教授，主任医师，博士生导师。现任第二军医大学长征医院血液内科、全军骨髓瘤与淋巴瘤中心主任。擅长血液系统肿瘤尤其是多发性骨髓瘤的诊断与治疗。对各种白血病淋巴瘤和多发性骨髓瘤诊断、鉴别诊断、病情监测、化疗方案等有较深造诣；在贫血、出血性疾病以及血液肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植、诱导肿瘤细胞凋亡等领域也有较深入的研究。发表论文200余篇，作为第一完成人在多发性骨髓瘤诊治领域的研究成果获上海市科技成果一等奖1项、二等奖4项，并获得上海市卫生系统银蛇奖、上海市“百名跨世纪优秀学科带头人”、“曙光学者”、“科技启明星”、“优秀学科带头人”、“科技领军人才”以及卫生部“吴阶平医学研究奖”等荣誉。学术任职包括：国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员、中国医师协会血液分会常委、中国实验血液学会委员、中华医学会血液学分会委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委、中国免疫学会血液免疫分会常委、上海医学会血液分会候任主委、《中国内科年鉴》专业主编以及《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《临床血液学杂志》、《现代免疫学》等十余种期刊的编委。

自体干细胞移植（ASCT）在传统化疗时代已成为65岁以下初诊多发性骨髓瘤（MM）的标准一线治疗。随着新型靶向药物为基础的化疗在诱导、巩固和维持治疗阶段的广泛应用，MM的缓解率得到显著提高，因此是否需要ASCT成为了新药时代关注的焦点。目前现有的资料仍然支持ASCT是符合条件的初诊MM患者的一线治疗，新药作为ASCT前诱导治疗以及ASCT后巩固、维持治疗有助于进一步提高缓解率，延长无进展生存时间。但今后仍需要开展更多前瞻性临床试验进一步明确ASCT在MM中的作用、进一步优化治疗方案，以期实现MM治愈的目标。

自体干细胞移植多发性骨髓瘤新药硼替佐米沙利度胺来那度胺

Correspondence to:Jian HOU;E-mail:houjian@medmail.com.cn

Department of Hematology,the Myeloma and Lymphoma Center,Changzheng Hospital of the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81172248 and 81101790).

自20世纪90年代，自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）以及新型靶向药物（简称新药，如免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂）相继在多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）中的应用，使MM的治疗取得了重大进步。在传统化疗时代，65岁及以下的年轻患者的主要治疗模式是诱导治疗后序贯ASCT，称为早期ASCT，目的是获得更深层次的缓解和长期生存。随着新药在诱导治疗中应用，新药诱导后序贯ASCT能否进一步获益还不明确，诱导治疗后巩固和维持治疗成为新的趋势，因此是否需要ASCT以及ASCT的应用时机成为目前争议的焦点。第二代免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的出现、更敏感的预后模式的提出和疾病监测技术的提高也在逐渐改变着治疗模式。本文主要综述新药时代ASCT在MM中的应用前景。

1　新药时代ASCT的应用前景

新药在MM诱导方案的使用对ASCT的应用前景提出了挑战。2010年美国向国际血液和骨髓移植研究中心提供的数据显示，93%的MM患者接受新药诱导治疗（单用来那度胺16%，单用硼替佐米31%，两者均用46%）。新药与传统化疗药物随机化临床试验显示，35%～60%的ASCT患者在移植之前就达到至少非常好的部分缓解（VGPR），该数据与传统诱导治疗联合ASCT后的CR（完全缓解）/VGPR的比例相似，甚至更高，但是即使在新药时代，ASCT后仍能使CR/ VGPR比例提高约20%［1］。因此，初诊MM患者最有效、快速达到最大程度CR/VGPR比例的方法，是含新药的三药联合诱导治疗后序贯ASCT。最佳诱导治疗联合ASCT（有维持治疗）的中位PFS（无进展生存时间）＞50个月。但是这些临床试验，并没有对ASCT进行随机对照研究，因此无法分析ASCT在整个治疗方案中的价值。

2　缓解深度与ASCT

随着复发后治疗选择的不断增多，即使是复发后也有较长的生存时间。目前绝大多数关于初诊MM的临床试验都用CR/VGPR率和PFS作为替代OS作为疗效的终点。在传统化疗时代，比较早期ASCT和传统治疗的随机试验和荟萃分析结果均显示ASCT能延长PFS或取得更高的缓解率，但是并不是所有的试验都显示ASCT能延长OS（总生存时间）。

更高的CR率是最终治愈MM的必备条件，而且高质量的缓解与长期生存相关，在CR患者中很大一部分能有较长的平台期。然而持续CR可能与长期生存关系更密切。阿肯色的研究提示无法到达CR、尤其获得CR后很快又丢失CR的患者是预后差的早期指标［2］。但也有研究证实即使没有达到CR/VGPR，骨髓瘤也可以长期得到控制。由于骨髓瘤克隆的侵袭程度不同，很多仅达PR（部分缓解）的患者，呈惰性的临床过程，可能就不需要持续治疗。由于CR率和PFS与生活质量相关，因此用CR率和PFS作为研究终点也有一定的作用，但是如果该疾病在进展后还能长期生存，PFS和OS的相关性就比较差。随着MM复发后有效治疗方法的不断增加，ASCT后疾病进展的存活时间得到显著改善，早前的临床试验逐渐无法证实目前的ASCT是否能改善OS。

国际血液与骨髓移植研究中心数据显示，2009年～2011年行早期ASCT患者的100天死亡率为1%［3］。随着耐受性更好的诱导治疗方案的应用和支持治疗的提高，这个数值可能更低，而持续治疗的死亡率、发病率和费用也很客观，生活质量和药物经济学可能会成为今后主要的考虑因素。

3　CR的患者能否从ASCT受益？

CR是以免疫固定电泳转阴作为判定标准，但即使是CR的患者也不可避免地会复发。聚合酶链反应（PCR）和流式细胞技术证实目前所谓的CR仍然可能存在残留的骨髓瘤细胞，即微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）。新药与ASCT联合可以使MM达到MRD阴性，而之前往往只有异基因干细胞移植后才能达到。GEM2000试验［4］显示，在ASCT后100天检测MRD状态，42%的患者用敏感性达10-4的流式细胞检测显示MRD阴性。MRD阴性患者比阳性患者具有更长的5年PFS和OS，5年PFS分别为60%和22%（P＜0.001），5年OS分别为82%和60%（P= 0.002）。MRC IX试验［5］也有相似的结果，ASCT后MRD阴性患者中位PFS更长，分别为16个月和21个月（P＜0.001）。在CTD和CTX+VAD诱导治疗组，ASCT分别使MRD阴性比例增加2.8倍和4.2倍。MRD状态能预测免疫固定电泳阴性（CR）患者的预后。以后还需要在ASCT后进行连续MRD检测，以及研究MRD状态是否对巩固治疗和维持治疗的时间有影响。正在进行的血液和骨髓移植临床试验网络0702试验，用流式技术检测的MRD来评估连续多步骤的诱导治疗、移植、移植后治疗对预后的影响。除了能量化每一阶段的获益情况，MRD数据可能有助于确定哪个亚组的患者最能或最不能从ASCT中获益。

4　新药时代早期ASCT

在新药前时代所得到的随机研究结果提示早期与复发后行ASCT的OS相似，但是早期行ASCT患者具有更长缓解持续时间和更好的生活质量。在新药时代的随机临床试验也正致力于回答该问题。在报道的一项随机试验中［6］，将来那度胺/地塞米松（Rd）诱导治疗后的患者随机分为ASCT组和马法兰/来那度胺/强的松（MPR）联合治疗组进行比较。虽然CR率和OS相似，但是早期ASCT组进展的风险降低了50%，2年的PFS为73%，优于非移植组（54%）。美国东部肿瘤协作组E4A03［7］研究的界标分析提示4个疗程的来那度胺为基础的诱导治疗后，持续治疗组的VGPR比例更高，但是早期ASCT组比持续治疗组具有更高的3年OS率（分别为94%与78%）。正在进行的一些临床试验也试图解决早期移植和晚期移植的问题，包括法国骨髓瘤协助组/Dana-Farber癌症研究所（IFM/DFCI）临床试验和欧洲骨髓瘤网络02临床试验（NCT 01208766），这些研究中结合了危险分层策略，将有助于明确哪个亚组的患者能从ASCT中获益最大。

5　早期强化治疗的生物学依据

目前MM被认为是一种异质性的多克隆演变的疾病，随着疾病的发展，克隆之间相互竞争成为优势克隆［8］。基因组学研究显示MM患者可以呈线性或分枝状克隆演变。相对于以清除骨髓瘤为目的的治疗，序贯治疗可能产生更不利的突变从而导致侵袭性增强，或产生侵袭性亚克隆。重复应用挽救治疗方案可能导致疾病缓解状态逐渐缩短。阿肯色医科大学骨髓瘤研究及治疗中心将已经过治疗的患者纳入TT6临床试验，纳入该试验的患者比TT3的患者（没有治疗或仅接受较少治疗）具有更高比例的基因表达谱（GEP）定义的高危患者，按GEP70标准分别是25%和14%（P=0.025），按GEP80标准分别是54%和8%（P＜0.001）。GEP定义的高危患者用马法兰联合ASCT预后仍很差［4］。这一结果提示：非ASCT为基础的序贯治疗可能诱导耐药的高危骨髓瘤；马法兰联合ASCT应该成为初诊骨髓瘤标准治疗的一部分；不是所有新药治疗后复发的患者都对ASCT敏感。理论上，年轻的患者应该在复发前进行ASCT来最大程度清除克隆以达到治愈可能，而不是等到复发时再做移植。最近阿肯色研究者提出在ASCT前、后均同时使用新药和传统化疗药的非交叉耐药治疗策略可以靶向更多的异质性克隆和减少克隆演变。

6　ASCT与危险分层

MM是异质性较强的恶性肿瘤，以危险分层为基础的治疗已经成为个体化治疗的趋势。目前还没有前瞻性随机临床试验以危险分层为依据进行ASCT。但已有研究显示ASCT对高危的患者仍有优势。第二代测序显示骨髓瘤具有复杂遗传学改变，据估计约有35种非同义突变。MM患者中存在多个克隆，克隆间也有较大异质性，在疾病进展过程中不断变化，这可以解释为什么多药联合ASCT的应用在所谓的“乱枪打鸟”的TT治疗策略中如此成功。通过GEP（基因表达谱）进行亚组分析发现大约15%的患者属于高危组。这些高危患者ASCT后约20%有较长的无病生存时间，并且出现得更早。但是大部分高危患者在ASCT后MRD阳性，提示复发可能，显然ASCT和目前的新药对于绝大多数高危患者并不够，非常需要更新药物的出现。对于高危组患者，可能也需要优化ASCT预处理方案。已有中心经将硼替佐米加入到预处理方案中，TT4的早期结果提示有中期细胞遗传学异常的这些患者接受马法兰50 mg/m2×4 天+VTD（硼替佐米/沙利度胺/地塞米松）（TT4中的低剂量组）作为预处理比单用马法兰200 mg/m2（TT4中的标准剂量组）具有更好的PFS。但有趣的是，对于中期细胞遗传学正常的患者则相反。这些结果提示硼替佐米可使基因组不稳定的骨髓瘤细胞对DNA损伤药物如马法兰更敏感［9］。我科回顾性分析40例硼替佐米和/或沙利度胺诱导治疗后接受ASCT的初诊MM患者，荧光原位杂交技术（FISH）检测存在t（4；14）、t（14；16）或P53之一的定义为高危组，其余为标危组。24例为标危组和16例为高危组。另40例匹配的未行ASCT的患者作为对照。结果在高危组中，ASCT组较未行ASCT组PFS延长了12.2个月（分别为37.6个月和25.4个月，P=0.008），中位OS没有显著差异。但在标组中，有无行ASCT，PFS和OS均无显著性差异。我们的结果提示早期ASCT可使高危组MM患者受益。

7　双次移植与单次移植

Attal等［10］首次进行随机临床试验比较单次移植和双次序贯移植，以VAD（长春新碱/阿霉素/地塞米松）方案作为诱导治疗，移植后均用干扰素作为维持治疗。单次和双次移植的CR/VGPR率分别为42%和50%（P=0.10），预计7年EFS（无事件生存）率分别为10%和20%（P=0.03），预计7年生存率分别为21%和42%（P=0.01），首次移植后3个月内未达VGPR的患者的7年存活率分别为11%和43%（P＜0.001），结果提示双次移植有助于改善预后，尤其是首次移植后未达VGPR的患者获益最大。Cavo等［11］开展的随机临床试验结果与之类似，在VAD诱导后比较单次与双次移植，结果双次ASCT提高CR（nCR）率、无复发生存率（RFS）和EFS，首次移植后未达nCR的患者行双次移植比单次移植OS有所延长，但没有达到统计学差异（P=0.10）。目前还不确定，尤其是新药引入诱导、巩固治疗后，是否早期行双次ASCT优于疾病进展后再进行第二次ASCT。

8　ASCT后巩固和维持治疗

由于绝大多数患者即使是ASCT后仍会复发和进展，ASCT后巩固和维持治疗能进一步减少肿瘤负荷、改善预后。1986年最早报道的临床试验之一是用蒽环类、烷化剂和糖皮质激素等作为诱导和巩固治疗，但是并没有延长OS。ASCT的应用和新药的研发使我们尝试新的巩固和维持缓解的方法。“巩固”是指为进一步提高缓解的深度，而“维持”是维持已取得的疗效。

8.1ASCT后的巩固治疗

最近阿肯色的结果分析显示在TT1、TT2未使用沙利度胺、TT2使用沙利度胺和TT3患者中预计5年内的存活率分别为57%，65%，68%和73%［12］。研究者支持在早期使用所有有效的抗骨髓瘤治疗，密集的治疗有利于阻止疾病复发/进展，改善PFS和OS。Barlogie等［13］比较TT2的非沙利度胺组（用DCEP/ EDAP巩固治疗，随后DPACE）和TT1患者仅接受干扰素和地塞米松维持治疗，5年持续CR率分别为45%和32%（P＜0.001），5年的EFS分别为43%和28% （P＜0.001）。此外，细胞中期遗传学异常的患者中在ASCT后进行巩固治疗组比没有巩固治疗组具有更高的移植后4年OS率，分别为76%和47%（P=0.04）。GIMEMA研究［1］在序贯移植前、后用VTD或TD发现，VTD组显著改善5年PFS，分别为62%和49%（P= 0.045）。用VTD巩固比TD显著增加（n）CR率（分别为73%和61%；P=0.02），并减少进展的风险31%（危害比为0.69，P=0.04）。Ladetto等［14］对ASCT后至少达VGPR的39例患者进行4个疗程VTD巩固，PCR结果显示，VTD巩固治疗能降低4个数量级的肿瘤负荷，18%的患者达到分子缓解（MR），中位随访27个月，达MR的患者没有一例复发。该研究进一步提示巩固治疗的重要性。日耳曼骨髓瘤工作组［15］进行界标分析显示，硼替佐米作为ASCT后巩固仅5个疗程，与安慰剂相比延长7个月的PFS（分别为27个月与20个月；P=0.05）。

8.2ASCT后的维持治疗

8.2.1沙利度胺维持治疗与复发后再治疗相比，维持治疗方案应该是方便使用、毒副作用适当或最小、能改善PFS甚至改善OS。早前的临床试验用马法兰、干扰素-a和糖皮质激素作为维持治疗，但毒副作用和/或疗效的限制其使用。一些临床试验单用沙利度胺或联合糖皮质激素作为ASCT后巩固/维持治疗直至疾病进展或使用固定的一段时间。所有研究均证实沙利度胺能改善PFS和EFS，但OS的结果各异。OS获益不一致可能与挽救治疗的疗效有关，有效地挽救治疗能延长OS或一部分患者由于显著的毒副作用不能耐受长时间的沙利度胺治疗。MRC IX研究［5］显示，有高危FISH特征尤其是沙利度胺作为诱导治疗的患者，用沙利度胺维持似乎OS更短，提示可能筛选出沙利度胺耐药亚克隆。高危FISH特征如t （4；14）和17p缺失可能需要用硼替佐米治疗。

8.2.2来那度胺维持两项安慰剂对照的、ASCT后来那度胺作为维持治疗的Ⅲ期临床试验：IFM 05-02［16］和CALGB 100104［17］证实来那度胺维持治疗具有更好的TTP、PFS和EFS。CALGB 1001004研究随机将患者分为10mg/天来那度胺和安慰剂作为ASCT后维持。来那度胺维持治疗延长了TTP（50个月和27个月，P＜0.001）和OS（未达到和73个月，P=0.008）。因此当达到主要研究终点（TTP）后，进行揭盲，绝大多数安慰剂组患者交叉到来那度胺治疗组。意向性治疗分析显示即使交叉到对组，来那度胺组仍持续发挥OS优势。在IFM 2005-02研究中，来那度胺维持治疗使≥VGPR比例从76%提高到84%（P=0.009），中位PFS从23个月（安慰剂组）提高到41个月（P= 0.009），但是OS没有显著差异，可能与诱导治疗/巩固治疗的不同有关。

8.2.3硼替佐米维持在HOVON-65/GMMG-HD4研究中［18］，ASCT前PAD（硼替佐米/多柔吡星/地塞米松）诱导和移植后硼替佐米维持治疗（每2周一次，共2年）与ASCT前VAD（长春新碱/多柔比星/地塞米松）诱导和移植后沙利度胺维持治疗（每天一次，共2年）进行比较。结果显示硼替佐米作为诱导和维持治疗组患者PFS和OS更长（P＜0.05），尤其延长了高危细胞遗传学患者［del（13）、t（4；14）或del（17）］的OS，但硼替佐米维持治疗组有5%的患者发生3级及以上的周围神经病变。

9　ASCT后复发的治疗

大剂量化疗联合ASCT是MM的标准治疗，但事实上几乎所有接受过ASCT的患者最终会复发，中危的PFS是21～39个月。目前复发MM患者有许多治疗选择，ASCT后复发的治疗手段包括传统的化疗方案、新药治疗和挽救性ASCT，但是没有标准的挽救治疗方法。最近Ⅲ期临床试验［19］显示，首次ASCT后复发或进展的患者三药联合VTD（硼替佐米/沙利度胺/地塞米松）可能优于TD（沙利度胺/地塞米松），CR/ nCR率分别为45%和21%（P=0.001），中位TTP分别为19.5个月和13.8个月（P=0.001），DOR（缓解持续时间）分别为17.9个月和13.4个月（P=0.04），24个月生存率分别为71%和65%（P=0.093）。但是3级的周围神经病变和3-4级的感染、血小板减少的发生率比较高。至今没有前瞻性随机临床试验证实二次ASCT对于首次ASCT后复发患者的作用。回顾性数据［20］提示首次ASCT后PFS≥18个月的患者很可能从第二次ASCT中获益。但是如果缓解持续时间＜12个月则不建议考虑第二次ASCT。因为这组患者可能不仅没有获益，反而增加ASCT相关的毒性。因此建议首次ASCT后至少间隔12-24个月后对复发的MM患者可考虑行第二次ASCT。

10　展望

在新药时代，新药联合ASCT仍然是目前治疗MM的主要方法，但今后需要开展更多前瞻性、随机对照临床试验进以一步回答ASCT在MM整个病程的作用究竟如何、哪个亚组的患者能从中获益最大、何时是最佳的ASCT的时机、最佳的移植前诱导和移植后巩固、维持治疗方案等。

1 Cavo M，Pantani L，Petrucci MT，et al.Bortezomib-thalidomide-dexamethasone is superior to thalidomidedexamethasone as consolidation therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma ［J］.Blood，2012，120（1）：9-19.

2 Hoering A，Crowley J，Shaughnessy JD Jr，et al.Complete remission in multiple myeloma examined as time-dependent variable in terms of both onset and duration in total therapy protocols［J］. Blood，2009，114（7）：1299-1305.

3 van Rhee F，Giralt S，Barlogie B1.The future of autologous stem cell transplantation in myeloma［J］.Blood，2014，124（3）：328-333.

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9 Roussel M，Moreau P，Huynh A，et al.Intergroupe Francophone du Myelome（IFM）.Bortezomib and high-dose melphalan as conditioning regimen before autologous stem cell transplantation in patients with de novo multiple myeloma：a phase 2 study of the Intergroupe Francophone du Myelome（IFM）［J］.Blood，2010，115（1）：32-37.

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（2014-10-30收稿）

（2014-12-30修回）

（编辑：杨红欣）

Autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in the era of new drugs

Jian HOU,Jianling FAN

Autologous stem cell transplantation(ASCT)is the standard frontline therapy for newly diagnosed multiple myeloma (MM)in patients younger than 65 years in the era of conventional chemotherapy.The use of novel drug-based chemotherapy in the induction,consolidation,and maintenance phases of chemotherapy has significantly improved the response rates of patients.Thus,whether or not ASCT is still necessary in the era of new drugs has become controversial.Currently available data supported that ASCT should be the frontline therapy for qualified newly diagnosed MM patients and that new drugs may be applied before and after ASCT to further improve the response rate and prolong the progression-free survival of patients.Further prospective clinical trials should be conducted to clarify the role ofASCT in MM and optimize the treatment strategies involvingASCT in the era of new drugsto cure myeiona.

autologous stem-cell transplantation,multiple myeloma,novel drug,bortezomib,thalidomide,lenalidomide

10.3969/j.issn.1000-8179.20142171

上海第二军医大学长征医院血液科，全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心（上海市200003）

*本文课题受国家自然科学基金（编号：81172248；81101790）资助

侯健houjian@medmail.com.cn