30例自体外周造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的疗效及预后因素评价

王　婷　刘　辉　李江涛　冯　茹　田　园　邢保利　许晓东　裴　蕾　宁尚勇

Ting WANG,Hui LIU,Jiangtao LI,Ru FENG,Yuan TIAN,Baoli XING,Xiaodong XU,Lei PEI,Shangyong NING

·论著·

30例自体外周造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的疗效及预后因素评价

王婷刘辉李江涛冯茹田园邢保利许晓东裴蕾宁尚勇

目的：对30例多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者经自体外周造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，APBSCT）治疗后的临床疗效进行评估，并分析可能影响预后的因素。方法：30例MM患者有2例复发行2次APBSCT，因此共计移植32例次。移植前予常规联合化疗（11例含万珂），化疗联合G-CSF动员APBSC，选择以马法兰为基础的预处理方案，d0天回输。结果：动员后患者采集的单个核细胞（MNC）中位数为6.41×108/kg，CD34+细胞4.75×106/kg。APBSCT后中位中性粒细胞和血小板重建时间分别为9.5天和11天。APBSCT后CR和VGPR率分别为37.5%和34.4%，中位生存期（overall survival，OS）为67.27个月，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为29.77个月，其中CR组、PR组中位PFS分别为29个月、20个月，VGPR组中位PFS未达到，CR+VGPR组与PR组PFS比较P=0.025。万珂组和非万珂组CR率分别为63.6%和23.8%（P= 0.034），万珂组中位OS及PFS均未达到，非万珂组中位PFS为22个月（P=0.045）。结论：硼替佐米诱导序贯APBSCT可获得更长的无病生存。APBSCT作为MM诱导缓解后的强化治疗，缓解率高，且移植后获得VGPR以上反应的患者PFS获益。

多发性骨髓瘤自体外周造血干细胞移植硼替佐米

Ting WANG,Hui LIU,Jiangtao LI,Ru FENG,Yuan TIAN,Baoli XING,Xiaodong XU,Lei PEI,Shangyong NING

Correspondence to:Hui LIU;E-mail:liuhui8140@126.com

Department of Hematology,Ministry of Health Beijing Hospital,Beijing 100730,China

随着社会老龄化进展，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）发病率逐步上升，已成为血液系统高发肿瘤疾病。既往治疗主要以常规化疗为主（如VAD、MP、MPT等），但疗效并不尽人意。随着新型靶向药物（如硼替佐米、沙利度胺、雷那度胺）的出现及大剂量马法兰后序贯自体外周造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，APBSCT）的应用，患者的预后明显改善，延长了无进展生存时间（PFS）和总生存（OS），取得了较好疗效。现就30例进行自体APBSCT的患者进行回顾性研究与分析。

1　材料与方法

1.1一般资料

以2000年2月至2014年9月收集北京医院血液科接受APBSCT的30例MM患者为研究对象；30例患者中男性17例，女性13例，中位年龄56（36～69）岁。其中2例因复发进行二次移植，因此共进行APBSCT共计32例次。参照国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的制定标准［1］。

1.2方法

1.2.1诱导化疗移植前中位诱导化疗次数5.5次（2～12）。11例患者化疗方案中含有硼替佐米（bortezomib）（万珂，Velcade）（11/30，36.7%），即万珂组，包括PCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）、PAD（硼替佐米、脂质体阿霉素、地塞米松）、PD（硼替佐米、地塞米松）。非万珂组（19/30，63.3%）采用传统方案，包括MP（马法兰、泼尼松）、VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）等。

1.2.2干细胞动员、采集、保存和回输采用化疗联合重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）动员外周造血干细胞（APBSC）。方案［2］：CTX 1.0～1.2 g/m2·d× 2d，VP-16 300～500 mg×2d。化疗后当外周血WBC计数降至1×109/L后开始予rhG-CSF 300 μg/d皮下注射，WBC＞4×109/L、PLT＞50×109/L时开始采集。COBE血细胞分离机持续采集2～3天，每次采集循环血量8 000～12 000 mL。APBSC悬液加入等量保护液（血浆和二甲基亚砜组成），程序降温，-196℃液氮保存。40℃水浴箱中1 min内解冻后快速回输。

1.2.3预处理方案及维持治疗在32例次移植中，24例次患者采用马法兰（M）200 mg/m2，4例次采用马法兰140 mg/m2加VP-16 1 000 mg加司莫司汀（BCNU）200 mg，另外4例因患者年龄偏大或采集的CD34+细胞计数偏少，采用马法兰（M）140 mg/m2。移植后26例患者采用口服沙利度胺（Thalidomide，反应停）维持治疗，剂量75 mg～150 mg，1例患者因末梢神经炎较重，采用干扰素维持治疗，3例患者间断采用MP、VAD等方案化疗（较早期患者）。

1.2.4疗效评判本研究中所有MM患者疗效评价均参照IMWG疗效标准［1］。具体分为完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）。观察指标：CR率、总反应率（CR+VGPR）、总生存率（OS）及无进展生存率（PFS）。随访方式以住院、门诊及电话等为主。随访截止日期为2014年9月30日。

1.3统计学处理

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。Kaplan-Meier曲线方法进行生存分析，P值检验采用Log rank检验单因素分析，P＜0.05为有统计学意义。

2　结果

2.1基本临床特征

分型：IgG 20例，IgA 6例，IgD 2例，轻链lambda 型2例。按Durie-Salmon进行临床分期：ⅡA期5例，ⅢA期18例，ⅢB期7例。

2.2外周血干细胞采集

32例次动员后采集到的中位单个核细胞数（MNC）为6.41×108/kg（3.37×108/kg～12.78×108/kg），中位CD34+细胞数为4.75×106/kg（0.98×106/kg～49.1× 106/kg）。其中万珂组采集到的CD34+细胞平均值为6.28×106/kg，非万珂组11.49×106/kg（P=0.160）。

2.3造血功能重建

32例次APBSCT后中位中性粒细胞重建（中性粒细胞＞0.5×109/L）时间为9.5（8～13）天，中位血小板重建时间（血小板＞20×109/L，且能脱离输血支持的维持5天以上）11（8～14）天。其中万珂组与非万珂组中位中性粒细胞重建时间为11天和9天（P=0.055），两组血小板重建时间分别为12天和11天（P=0.329）。

2.4疗效评价

2.4.1治疗反应率32例次患者APBSCT后共有12例获得CR（12/32，37.5%），11例获得VGPR（11/32，34.4%），9例获得PR（9/32，28.1%），总有效率（CR+ VGPR）为71.9%。万珂组11例次中7例获得CR（7/ 11，63.6%），3例获得VGPR（3/11，27.3%），1例获得PR（1/11，9.1%），总有效率为90.9%。21例次非万珂组中有5例获得CR（5/21，23.8%），8例获得VGPR（8/ 21，38.1%），8例获得PR（8/21，38.1%），总有效率为61.9%（表1）。其中万珂组与非万珂组之间CR率、VGPR率、PR率之间P值分别为0.034、0.66和0.098。2.4.2生存评价1）总体生存评价30例患者中有2例失访，可评价病例共28例。中位随访时间52 （1～140）个月，总体中位OS为67.27（7～133）个月，总体中位PFS为29.77（1～105）个月。2）硼替佐米应用对生存的影响万珂组11例，非万珂组17例，万珂组9例患者目前生存，仅2例死亡，中位OS及PFS均未达到。非万珂组12例死亡，5例死亡，中位OS为50（18～120）个月，中位PFS为22（1～105）个月。两组OS比较P=0.362，PFS比较P=0.045（图1）。3）移植后反应情况对生存的影响按照移植后反应率进行分组，CR组、PR组中位OS分别为58个月、37个月，VGPR组中位OS未达到，3组间OS比较P=0.13，CR+VGPR组与PR组P=0.056。CR组、PR组中位PFS分别为29个月、20个月，VGPR组中位PFS未达到，3组间PFS比较P=0.056，CR+VGPR组与PR组P=0.025（图2）。

表1　移植后反应情况　例Table 1　Reaction rates after APBSCT

图1　诱导方案含万珂组与非万珂组PFS曲线Figure 1　PFS curves of Velcade and non-Velcade regimen groups

图2　移植后CR+VGPR组、PR组PFS曲线Figure 2　PFS curves in CR+VGPR and PR groups after APBSCT

3　讨论

多发性骨髓瘤老年人多发，传统治疗方案效果欠佳，生存期短，预后不佳。近年来，随着APBSCT的广泛开展以及技术的成熟、支持治疗的完善，多数患者能够获得高质量的治疗反应，OS和（或）PFS获益。汪娟等［3］对27例MM患者进行分析，移植后CR率达到70.4%；李燕郴等［4］研究提示ASCT可明显延长患者的OS，对PFS也有延长趋势：部分患者甚至有可能获得临床治愈［5］。同时，随着新型靶向药物的加入，在含有硼替佐米的诱导方案后序贯ASCT，可进一步优化ASCT，显著改善预后。梁赜隐等［6］研究中，16例接受硼替佐米诱导方案的患者进行序贯APBSCT，序贯移植组及单纯化疗组患者2年OS率分别为100.0%和66.0%（P=0.029）。邹德慧等［7］认为新药联合ASCT可获得高质量的治疗反应，延长患者的PFS 和OS时间，这些均为MM治疗开启新篇章。

本研究中APBSCT后患者也同样获得良好的治疗反应，32例次患者中37.5%的患者在APBSCT后达到CR，34.4%获得VGPR，VGPR以上的总有效率（CR+VGPR）达到了71.9%，其中万珂组更是高达90.9%。Moreau等［8］、Ladetto等［9］研究表明，对治疗的反应程度及治疗后的缓解情况与患者的生存息息相关，高质量的治疗反应可以显著延长PFS甚至OS时间。Martinez-Lopez等［5］研究中，移植后获得CR、nCR、VGPR和PR的患者12年的0S率分别为35%，22%，16%和16%，且CR超过11年的患者中复发率极低，提示移植后CR能够获得更长的无病生存，且被治愈的可能性很大。本研究中，CR+VGPR组与PR 组OS比较P=0.056，虽然目前没有统计学差异，可能与样本量偏少、随访时间过短有关。而两组间PFS比较P＜0.05，具有统计学上的显著性差异，提示移植后获得CR和VGPR的患者相较仅获得PR的患者，无病生存时间更长，生活质量更高，同时PFS的延长很有可能带来更低的复发率，从而有可能使得OS延长，随着后期的病例扩充和随访时间的延长，将有可能获得统计学显著性差异。

本研究参照IMWG推荐选择诱导方案［10］，其中11例含有硼替佐米。新药的加入从各个方面为预后的改善做出卓越贡献。首先，Oakervee等［11］、李娟等［12］研究均提示含有万珂的方案并不影响干细胞动员和采集。本研究万珂组与非万珂组采集到的CD34+细胞平均值之间（P=0.160）。无显著统计学差异。且两组间中位中性粒细胞重建时间为11天和9天（P= 0.055），两组血小板重建时间分别为12天和11天（P= 0.329），均无显著性差异，与文献报道一致。说明使用万珂在保证干细胞采集数量的同时，对其质量没有造成影响，从而保证了造血重建的时间，减少因重建时间延长、植活失败导致的严重感染和致命出血发生。其次，应用万珂对治疗反应率也起到提升作用。本研究中，万珂组CR率为63.6%，VGPR率为27.3%。而非万珂组CR率、VGPR率分别为23.8%和38.1%，两组间CR率P=0.034，具有统计学意义。这说明应用万珂可以带来更深层次和更高质量的缓解，这为APBSCT后OS和PFS的获益奠定了坚实基础。第三，在近几年一些有关万珂用于诱导方案的随机对照或回顾性临床研究中，万珂对生存预后的改善所起到的作用已经崭露头角。Sonneveld等［13］、Cavo等［14］、Harousseau等［15］随机临床研究中，万珂组OS和PFS均优于传统方案诱导组。同样，本研究中，万珂组仅2例患者死亡，中位OS及中位PFS均未达到。非万珂组12例死亡，5例生存，中位OS和PFS分别为50个月（P=0.362）和22个月（P=0.045），两组间PFS有显著统计学差异，提示诱导方案中含有万珂的患者可以在PFS获益。虽然两组OS之间P＞0.05，但从曲线走势上可以看出万珂组具有一定优势。目前统计学无差异可能与样本量过少、随访时间过短、万珂组患者出现终点事件少有关。

总之，新药和APBSCT在MM治疗中的应用在不断发展，一方面，APBSCT可在诱导化疗的基础上获得更高的有效率及高质量的缓解率，延长PFS，改善生活质量，并可能降低复发率，进一步延长OS。同时硼替佐米等新药加入移植前后的诱导治疗可进一步优化APBSCT，提高CR率，使患者更大程度地获益。

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（2014-10-30收稿）

（2014-12-30修回）

（编辑：杨红欣）

王婷专业方向为血液科常见疾病诊治及自体造血干细胞移植。

E-mail：wangting9798@126.com

Analysis of therapeutic effects and prognostic factors of autologous peripheral stem-cell transplantation for 30 patients with multiple myeloma

Objective:To evaluate the clinical efficiency and prognostic factors of autologous peripheral blood stem cell transplantation(APBSCT)in 30 cases of multiple myeloma(MM).Methods:Two of the 30 patients received the second treatment of APBSCT because of relapse after the first treatment.Thus,a total of 32 case-times of APBSCT were studied.Combination chemotherapy was inducted regularly before APBSCT(11 patients used bortezomib as an induction drug),and chemotherapy combined with the G-CSF regimen was used to mobilize peripheral blood stem cells.Preconditioning was based on melphalan.Results:Mononuclear cells in harvest were 6.41×108/kg,and CD34+cells in harvest were 4.75×106/kg.The median times of neutrophil and platelet engraftment were 9.5 and 11 d,respectively.The complete remission(CR)and very good partial remission(VGPR)rates were 37.5%and 34.4%after APBSCT,respectively.The median overall survival(OS)was 67.27 months in all patients,and the median progression-free survival (PFS)was 29.77 months.The median PFS rates were 29 and 20 months in the patients who achieved CR and PR,respectively,and the median PFS was not observed in the patients who achieved VGPR.Statistical differences in PFS were detected between the CR+VGPR and PR groups(P=0.025).The CR rates were 63.6%and 23.8%in the bortezomib(bortezomib-based chemotherapy)and non-bortezomib groups(P=0.034),respectively.The median OS and PFS were not obtained in the bortezomib group,whereas the median PFS was 22 months in the non-bortezomib group(P=0.045).Conclusion:MM patients treated with bortezomib-based chemotherapy followed byAPBSCT had prolonged PFS.APBSCT can improve the response and survival of MM patients.

multiple myeloma,autologous peripheral stem cell transplantation,bortezomib

10.3969/j.issn.1000-8179.20142174

卫生部北京医院血液科（北京市100730）

刘辉liuhui8140@126.com