长链非编码RNA与胃癌诊断 预后及耐药性研究进展*

徐天蔚　王朝霞

·国家基金研究进展综述·

长链非编码RNA与胃癌诊断 预后及耐药性研究进展*

徐天蔚①王朝霞②

长链非编码RNA（long non-codingRNA，lncRNA）是一组长度超过200bp的非编码RNA。其缺少完整蛋白编码功能，具有调控基因表达作用。近年来研究发现，lncRNA与胃癌的诊断、预后及耐药性密切相关。本文结合国内外最新报道，对lncRNA在胃癌的诊断，预后及耐药性方面的研究进展做一综述。

长链非编码RNA胃癌诊断预后耐药性

Correspondence to:Zhaoxia WANG;E-mail:zhaoxiawang88@hotmail.com

1Department of Clinical Medicine,the First School of Clinical Medicine of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China;2Department of Oncology,the SecondAffiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210011,China

This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China(No.81272601),the Key Clinical Research Funds from the Science and Technology Bureau of Jiangsu Province(No.BL2014096),and the Key Medical Talents Foun dation of Jiangsu Province(No.RC2011080)

中国胃癌发病率已占恶性肿瘤发病率第二位，病死率居恶性肿瘤第三位［1］，其发生发展的生理学过程受多种因素调控。长链非编码RNA（long non-codingRNA，lncRNA）是一类长度大于200nt，缺乏蛋白编码能力的非编码RNA（ncRNA），是现今ncRNA的研究热点。通过lncRNA微阵列芯片及RT-PCR等方法检测分析胃癌组织，发现多种lncRNAs表达异常。如在胃癌组织中，lncRNA FER1L4、uc001lsz等基因显著下调而H19、HMlincRNA717等显著上调，提示了lncRNAs在胃癌的发生发展中具有重要的生物学作用，并且可能成为胃癌诊断、预后及耐药性等方面的生物学指标，为胃癌的治疗方法提供新的思路［2-4］。本文结合国内外最新报道，对lncRNAs在胃癌的诊断、预后及耐药性方面的研究进展做一综述。

1　lncRNA与胃癌的诊断价值

1.1血浆中lncRNAs与胃癌诊断

Arita等［5］探究了血浆lncRNAs的稳定性。通过前置放大法来确定lncRNA试验的合理性，并分析了胃癌患者和健康对照血浆中lncRNAs的水平。发现仅在少数严苛条件下血浆lncRNA表现最小限度的不稳定性。特别是胃癌患者血浆中H19显著高于对照组。术后样本中血浆H19水平也明显降低。Shao等［6］使用RT-PCR技术检测了335份不同阶段的胃癌患者和健康对照的血浆样品，发现胃癌患者血浆中lncRNA AA174084水平在术后15天对比术前明显减少。其诊断性ROC曲线下面积为0.848。

1.2胃液中lncRNAs与胃癌诊断

Shao等［6］使用RT-PCR技术检测了130份不同阶段的胃癌患者和健康对照的胃液样品发现胃癌患者胃液中lncRNA AA174084的水平明显高于正常胃黏膜或是患有最小限度的胃炎、胃溃疡、萎缩性胃炎的患者。Pang等［7］发现胃癌患者胃液中LINC00152水平也明显高于正常对照，且该结果具有统计学意义。1.3胃癌组织中lncRNAs与胃癌诊断

Liu等［8］探测得到胃癌组织中对比癌旁无瘤组织lncRNA ncRuPAR水平显著下调。截断值为4.97时lncRNA ncRuPAR的ROC曲线下面积为0.84。灵敏度为88.41%，特异度为73.91%。胃癌的预测正确率为81.16%。这些结果显示了lncRNA ncRuPAR可被认为是胃癌诊断的标志物。Shao等［9］基于lncRNA阵列的结果，运用RT-PCR检测了313例样本发现对比正常胃黏膜上皮细胞系，lncRNA HMlincRNA717在多种胃癌细胞系中表达明显下调，表达水平与肿瘤的远端转移及血管、神经的入侵有关。还发现lncRNA HMlincRNA717的下调不仅发生于胃癌组织，在癌前病变中也存在。Lin等［10］对比胃癌组织及癌旁正常组织，发现在胃癌组织中ABHD11-AS1的表达明显上调，其诊断性ROC曲线下面积为0.613。Pang等［7］使用qRT-PCR技术检测了71对胃癌及癌旁正常组织发现对比正常组织LINC00152的表达明显增长。在多种胃癌细胞系中，LINC00152的水平也各自比胃正常上皮细胞系显著上调。建立ROC曲线以区分胃癌与良性胃部疾病，其曲线下面积为0.645。Sun等［11］运用RT-PCR发现在胃癌组织中lncRNA AC096655.1-002的表达对比癌旁正常组织明显下调。运用ROC曲线评价其诊断价值，曲线下面积为0.731。这一结果显示在胃癌探测方面，lncRNA AC096655.1-002的使用相比血浆癌胚蛋白的使用有很大的进步，有可能成为胃癌潜在的新的诊断生物学标记。Mei等［12］使用qRT-PCR检测发现与对照相比，胃癌组织中SUMO1P3表达上调，ROC曲线下面积为0.666。SUMO1P3是一种假基因表达的lncRNA （pseudogene-expressed lncRNA）。这是第一次有报道显示假基因表达的lncRNA SUMO1P3可能成为胃癌早期诊断的生物学指标。

表1概述了lncRNAs在胃癌中相关的表达及诊断性ROC曲线下面积的情况。以上研究表明，胃癌患者血浆、组织、胃液中多种lncRNAs表达水平的变化具有一定的胃癌诊断学意义。组织中lncRNAs的研究较全面而血液、胃液相关的研究却不足。临床中血液、胃液相对于组织获取更加方便，因此在血液、胃液中的胃癌特异性相关的lncRNAs变化具有筛查早期胃癌的潜力，而组织中lncRNAs不仅对于胃癌的确诊具有意义，且在癌前病变中相关lncRNAs的变化也可提示该病变的发展是否倾向于胃癌，有利于实施针对胃癌的第一级预防。lncRNAs有望成为胃癌预防与诊断新的突破口。

表1　胃癌诊断相关lncRNATable 1　Diagnosis-associated lncRNAs for gastric cancer

2　lncRNA与胃癌的发生发展和预后

2.1lncRNA H19与胃癌的发生发展和预后

H19基因位于人染色体11p15.5，编码一个2.3 kb 的lncRNA，命名为H19。Yang等［13］通过PCR发现胃癌组织及细胞系中H19显著上调。使用流式细胞技术和RNA免疫沉淀反应发现异常的H19表达促进了细胞的增殖。干扰H19的表达可导致AGS细胞系中的细胞凋亡增加。进一步证实H19会引起部分P53的失活。Zhuang等［14］发现miR-675随着H19积极表达，是H19诱导的胃癌细胞增殖的重要的中介。利用荧光素酶报告实验及Western blot实验证实，肿瘤抑制因子RUNX1是miR-675直接作用的靶基因。拯救实验显示RUNX1中介H19/miR-675诱导的胃癌细胞的表型转变。此外，在胃癌组织及胃癌细胞系中也显示出RUNX1和H19/miR-675表达的负相关。Li等［15］建立了MKN45细胞系中H19/miR-675敲除模型和SGC7901细胞系异常表达模型，结果显示H19的过表达促进了胃癌的恶性转化和侵袭转移。H19的共表达网络鉴定了作为H19的结合蛋白的ISM1，它的表达与H19正相关。CALN1被鉴别为miR-675的靶基因，其表达与miR-675负相关。Li等的结果显示胃癌中H19作用既通过ISM1的直接上调，也通过miR-675间接抑制CALN1的表达。Zhang等［16］发现对比癌旁正常组织H19在肿瘤组织中过表达。晚期肿瘤淋巴结转移分级与H19表达的增长正相关。体外MTT和克隆形成实验确认H19的表达影响胃癌细胞的增殖。Zhang等还发现外生的c-Myc明显介导H19的表达，且在本研究使用的80份样品中H19的表达与c-Myc的水平正相关。其研究揭示了c-Myc介导H19的表达通过调节细胞增殖来参与胃癌的发展和进程。使用Kaplan-Meier法和Cox比例风险分析评价发现。高H19表达与较差的总生存时间有关。可以被认为是一个独立的胃癌患者总生存时间的预测标志。H19可成为潜在胃癌患者预后的靶点。

2.2lncRNA HOTAIR与胃癌的发生发展和预后

HOTAIR定位于12q13.13，是具有反式转录调控作用的lncRNA。Hajjari等［17］发现胃腺癌样本中对比正常胃部上皮组织HOTAIR的异常上调且HOTAIR的异常表达与胃癌TNM分级和淋巴结转移有关。Xu等［18］使用RT-PCR来定量检测胃癌患者肿瘤样本发现对比癌旁正常组织，癌组织中HOTAIR的表达水平上调，HOTAIR的表达水平与淋巴结转移和TNM分期有很大关联。随后调查了HOTAIR的水平与临床病理学因素和预后的关系，高表达的HOTAIR可作为胃癌患者总生存时间较差的预测标志。体外，胃癌细胞中HOTAIR的抑制可减少侵袭与MMP1和MMP3的表达，而且可以逆转EMT的进程。Endo等［19］利用qRT-PCR发现在散播性胃癌中，对比低HOTAIR表达组，高HOTAIR表达组显示出更多的神经侵袭、频繁的淋巴结转移和更低的总生存率。利用克隆形成试验发现肿瘤细胞集落的形成能力随着HOTAIR的上调而增强。HOTAIR过表达或抑制的胃癌细胞被注射免疫缺陷小鼠的尾静脉或腹腔发现小鼠尾静脉注射后HOTAIR过表达的MKN74细胞系与对照相比形成了更多的肝脏转移。此外，抑制了HOTAIR表达的KATOⅢ细胞系中腹腔扩散也被抑制。

Liu等［20］发现HOTAIR的上调与肿瘤大小晚期病理学分级和广泛转移有关，也与胃癌患者更短的生存期相关。通过体内外的过表达和RNA干扰方法发现HOTAIR的过表达提升了细胞增殖恶化和胃癌细胞的侵袭。而体内外试验中HOTAIR的减少抑制了细胞侵袭和细胞活性并诱导生长阻滞。通过免疫组织化学和二变量分析，本课题组认定并复核了HOTAIR/HER2的积极交互作用。HOTAIR可能作为ceRNA，有效降低miR-331-3p的水平，从而调节HER2的脱落抑制作用并形成附加的转录后水平的调解。最终，HOTAIR/HER2的表达与晚期胃癌正相关。HOTAIR的过表达代表了胃癌不良预后的生物学标志，并可能使肿瘤细胞呈现恶性表型。HOTAIR通过ceRNA调控网络与HER2形成正交互作用从而对胃癌细胞产生影响。这一过程有助于更好地理解胃癌发病机理以及从IncRNA的层面来促进胃癌的诊断和治疗的发展。

2.3lncRNA MEG3与胃癌的发生发展及预后

Maternally expressed gene 3（MEG3）是一个位于14q32的印记基因，它编码与不同人类肿瘤有关的一种lncRNA，MEG3在包括胃癌的一系列性肿瘤中被报道为肿瘤抑制因子。Sun等［21］使用qRT-PCR发现对比癌旁正常组织，胃癌组织中MEG3的水平明显下降。其表达水平与TNM分级侵袭深度和肿瘤大小有关。此外，低MEG3表达水平的患者预后相对较差。而通过siRNA将MEG3表达抑制可提升细胞增殖，MEG3的异常表达则抑制细胞增殖，促进细胞的凋亡并调节胃癌细胞系中p53的表达。通过5-aza-CdR处理，可观察到MEG3的表达可被DNA的甲基化调节。Sun等的发现显示了MEG3的下调可被认为是胃癌预后不良的生物学标记并且体外调节细胞的增殖和凋亡。一些研究显示MEG3的调节归于启动子的甲基化。MiR-148a能够通过调节靶基因如DNA methyltransferase 1（DNMT-1）的表达抑制胃部肿瘤的发生。Yan等［22］在SGC-7901和BGC-823胃癌细胞系中进一步确定了MEG3和miR-148a的正相关。通过methylation-specific PCR鉴定了MEG3甲基化中不同的甲基化区域，发现胃癌细胞中MEG3的表达随着siRNA对DNMT-1的抑制而增长。此外，MEG3 siRNA进入胃癌细胞的转染则削弱了miR-148a过表达介导的细胞增殖的抑制。结果显示胃癌中miR-148a的抑制可通过调节DNMT-1引起MEG3的下调从而促进胃癌细胞增殖。因此MEG3可能是胃癌发生发展中一个重要的调节位点。

2.4其他lncRNA与胃癌的发生发展及预后

Zhang等［23］发现lncRNA ANRIL在人类胃癌组织中普遍上调，lncRNA ANRIL的表达水平与TNM分期和肿瘤大小正相关。该课题组也发现作为生长调控因子，lncRNA ANRIL与microRNA有交互作用促进胃癌细胞增殖。多因素分析显示lncRNA ANRIL可作为独立的总生存的预测指标。Zhao等［24］研究显示胃癌细胞系和胃癌组织中lncRNA HULC过表达，过表达与淋巴结转移、远端转移、晚期TNM分级有关。在SGC7901细胞系中过表达的lncRNA HULC能促进细胞增殖和侵袭，抑制了细胞凋亡。而敲低lncRNA HULC则显示相反效应。该课题组还发现lncRNA HULC过表达可介导SGC7901细胞系中自我吞噬模式，自我吞噬模式会抑制过表达HULC细胞的凋亡的增长，也发现了HULC沉默可逆转EMT表型。Wang等［25］发现MALAT1在多种胃癌细胞系中异常上调，拯救性实验显示MALAT1部分通过调节SF2/ASF来促进胃癌细胞增殖。Park等［26］采用RNA-seq实验发现lncRNA BM742401在胃癌中下调，异常表达则抑制转移相关的表型并减少细胞外MMP9的浓度，同时发现下调与胃癌患者较差生存期有关。Yang等［27］发现在胃癌组织中CCAT1表达水平明显上调，使用荧光素酶报告试验等技术发现c-Myc直接结合于CCAT1启动子区域E-box元素，使用体外细胞增殖恶化试验发现异常表达的CCAT1提升细胞增殖和恶化。表明了CCAT1与c-Myc之间的关联，说明了CCAT1在胃癌的发生发展中具有重要作用。

Liu等［28］通过qRT-PCR发现在91.80%的胃癌组织中FER1L4的表达水平明显降低，FER1L4的低表达水平与肿瘤大小、病理分级、综合分类、侵袭深度、淋巴转移、远端转移、TNM分期、血管或神经侵袭和血浆CA72-4有关。血浆检测显示健康人与术前胃癌患者FER1L4水平无区别，但是术后两周后63.9% （53/83）的患者会有急剧的减少。Xu等［29］发现胃癌组织中的lncRNA AC130710水平比癌旁正常组织更高。在MGC-803中lncRNA AC130710表达水平高于正常的胃黏膜细胞GES-1。其表达与肿瘤大小，TNM分期和远端转移有关。Sun等［30］使用qRT-PCR发现胃癌组织中GAS5的表达水平显著下调，并且与肿瘤大小和晚期病理学分级有关。通过hochest染色发现体内外的GAS5异常表达具有减少细胞增殖和促进细胞凋亡的功能，而异常表达的GAS5的下调则提升了细胞的增殖。还发现GAS5可以部分通过调节E2F1和P21的表达影响胃癌细胞的增殖。多变量Cox回归分析发现低GAS5表达的患者的无病生存期与总生存期均小于高表达患者，减少的GAS5是一个独立的胃癌预后标志物。

以上结果显示，在胃癌的发生发展和预后中，不同的lncRNAs表现各异，发挥作用的机制也各不相同。同一种lncRNAs也可能有多重机制共同参与胃癌的发生发展及预后过程。lncRNAs在胃癌的发生发展和预后中发挥着重要的作用，但对于lncRNAs的发挥作用的复杂机制还所知甚少，亟待进一步的研究。

3　lncRNA与胃癌的耐药性

3.1胃癌多耐药性相关lncRNAs的发现

Wang等［31］利用高通量lncRNA芯片比较胃癌耐药细胞株SGC7901/ADR、SGC7901/VCR与亲本细胞SGC7901lncRNA表达谱差异发现，DMTF1v4在两耐药细胞中上调倍数最为明显。通过差异倍数、邻近编码基因信息分析，phylop物种进化保守性评分，表达验证等多步筛选策略提示DMTF1v4可能是胃癌耐药关键lncRNA分子。通过实时定量PCR检测40例原发胃腺癌组织中DMTF1v4与癌旁正常组织相比的相对表达水平，并分为DMTF1v4高表达组及低表达组。分别检测两组胃腺癌组织体外组织培养药物（阿霉素）抑制率，发现DMTF1v4表达水平与药物抑制率呈负相关。并且DMTF1v4高表达组及低表达组中，DMTF1v4的表达水平与药物抑制率呈线性负相关。Wang等［32］还发现在SGC7901/ADR和SGC7901/ VCR这两种多药耐药的胃癌细胞系中，MRUL （MDR-related and up-regulated lncRNA）基因表达显著上调，在胃癌组织中MRUL的相对表达水平与体外用化疗药物治疗的胃癌样本的生长抑制率呈负相关。

3.2lncRNAs在胃癌多耐药性中的作用机制

Wang等使用小干扰RNA瞬转的方法下调DMTF1v4在胃癌耐药细胞系中的表达，通过MTT检测、平板克隆实验、药物半数致死剂量检测等发现DMTF1v4的下调增加了胃癌耐药细胞系SGC7901/ ADR以及SGC7901/VCR对P-糖蛋白相关化疗药物敏感度。通过流式细胞术检测显示，下调DMTF1v4表达水平导致SGC7901/ADR细胞与对照组相比72h后凋亡比例显著增加。利用阿霉素蓄积潴留实验发现DMTF1v4表达水平下调使胃癌耐药细胞SGC7901/ ADR中化疗药物阿霉素蓄积比例增加、外排比例减少。Wang等还构建了裸鼠皮下异位胃癌耐药细胞移植瘤模型。实验表明，与对照组相比，DMTF1v4下调组肿瘤增殖明显受抑制。通过蛋白印记试验等技术发现DMTF1v4表达下调导致SGC7901/ADR细胞P-糖蛋白表达水平随之显著下调。利用同源重组原理构建DMTF1v4分子不同片段，将其插入荧光素酶报告基因载体pGL4.24中并转染入293细胞，结果显示DMTF1v4对P-糖蛋白的表达有增强子样作用。以上结果表明，DMTF1v4可能是影响胃癌耐药性状的关键lncRNA分子。DMTF1v4通过促进细胞膜P-糖蛋白的表达导致胃癌耐药细胞系中P-糖蛋白相关化疗药物外排增多、摄入减少进而对P-糖蛋白相关化疗药物产生耐药。

Wang等［32］发现在SGC7901/ADR和SGC7901/ VCR中敲除MRUL可使得细胞凋亡增加和细胞对化疗药物摄取增多。MRUL是位于三磷酸腺苷结合转运蛋白ABCB1（ATP-binding cassette，sub-family B，member 1）下游400 kb的lncRNA。MRUL表达水平的下调可降低ACBC1 mRNA的水平。荧光素酶报告试验显示MRUL可能通过非独立的方向位点的方式正面影响ACBC1的表达，从而影响到胃癌细胞的多耐药性。这一研究表明了MRUL在ABCB1表达的调节中有积极作用并且可能成为逆转胃癌多耐药细胞系多耐药表型的新靶点。

以上结果从转录水平阐述了lncRNAs对胃癌的多耐药性的调控机制，说明lncRNAs在胃癌多耐药性表型中也扮演着重要角色，能够为逆转胃癌多耐药性提供新思路。

4　结语

lncRNAs与胃癌发生发展、诊断、预后及耐药性关系密切。一些lncRNAs研究显示了其在胃癌研究中的重要地位，可作为胃癌早期诊断的新生物标记及防治新靶点。目前有关胃癌的lncRNAs的研究仍较为片面，不够深入，处于初级阶段，依然面临着诸多的问题和挑战。在血浆、胃液中能否发现特异度更高的可供胃癌筛查使用的lncRNAs？在组织中能否发现灵敏度更高的可供胃癌确诊使用的lncRNAs？哪些lncRNAs的变化有助于临床医生对胃癌患者病程进行更加精确的判断？针对特定lncRNAs的分子靶向治疗能否有效逆转胃癌多耐药性表型？这些都是亟待研究的问题。lncRNAs与胃癌的相关研究应紧密结合临床，注重科研成果从基础到临床的转化。相信随着lncRNAs与胃癌相关研究的进一步深入，能够使得胃癌的诊断治疗取得新的进步。

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（2014-08-27收稿）

（2014-10-25修回）

（编辑：贾树明）

徐天蔚专业方向为胃肠道肿瘤分子生物学。E-mail：260668028@qq.com

Research progress in lncRNAs and the diagnosis,prognosis,and drug resistance of gastric cancer

Tianwei XU1,Zhaoxia WANG2

Long non-coding RNAs(lncRNAs)are noncoding RNAs with lengths exceeding 200 bp.These lncRNAs cannot code complete proteins but control gene expression.Recent studies have shown that lncRNAs are closely related to the diagnosis,prognosis, and drug resistance of gastric cancer.This article summarizes the recent progress of studies in China and abroad on lncRNAs relative to the diagnosis,prognosis,and drug resistance of gastric cancer.

long non-coding RNA,gastric cancer,diagnosis,prognosis,drug resistance

10.3969/j.issn.1000-8179.20141326

①南京医科大学第一临床医学院临床医学系（南京市210029）；②南京医科大学第二附属医院肿瘤科

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81272601）和江苏省科技厅临床医学科技专项基金项目（编号：BL2014096）和江苏省医学重点人才基金项目（编号：RC2011080）资助

王朝霞zhaoxiawang88@hotmail.com