沙利度胺治疗顽固性克罗恩病的临床应用

王慧芳 段建华

随着我国经济的飞速发展，人们生活方式的改变及工作压力的加剧，我国炎症性肠病（IBD）的发病率也呈逐年上升趋势[1-2]。同时IBD的发病年龄也日趋年轻化，其治疗备受关注[3-4]。IBD传统治疗药物主要包括氨基水杨酸、皮质类固醇、免疫抑制剂等，而对传统药物治疗无效者被称为顽固性IBD（又称难治性IBD）。生物制剂的出现为IBD的治疗开辟了新途径，但其价格昂贵，且用药时患者需住院静脉注射，临床应用受到限制。沙利度胺作为一种较廉价的抗炎及免疫抑制剂，同样具有抗TNF-α作用，可用于治疗IBD。本文就沙利度胺治疗顽固性克罗恩病（Crohn’s disease，CD）的临床应用进展综述如下。

1 对沙利度胺的再认识与应用

沙利度胺于20世纪50年代作为镇静、止吐药物曾用于治疗早孕反应，后因其致畸性与神经毒性等严重的不良反应而被强制退出市场。1965年，以色列皮肤病学家Sheskin[5]偶然用沙利度胺治疗麻风患者皮损获得成功，证明沙利度胺具有潜在抗炎作用，1998年美国FDA批准沙利度胺重新进入市场，用于治疗麻风结节性红斑[6-7]。此后，沙利度胺在临床中的各项研究随即展开。1979年Waters等[8]首次报道沙利度胺对难治性溃疡性结肠炎（UC）有效。1997年Wettstein等[9]报道了1例难治性CD经沙利度胺治疗后症状缓解，此后沙利度胺用于CD治疗的研究屡见报道。迄今为止，沙利度胺临床疗效显著的疾病包括CD、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、慢性移植物抗宿主病、HIV消耗综合征等，另外其对白塞病、结节病、硬皮病、骨髓增生不良、恶性实体肿瘤、癌性恶病质也均有不同程度疗效。

2 药代动力学

沙利度胺为谷氨酸衍生物，是由其S和R两种对映体以1∶1比例混合而成的外消旋体药物。两种对映体的生物学作用不同：S对映体具有免疫调节作用，R对映体有镇静止痛，缓解妊娠反应效果；S对映体的代谢物有严重的胚胎毒性和致畸作用。沙利度胺口服吸收效果好，2～4h内即可达到最高血浆浓度，通过依赖pH自发水解成为多种无化学活性的代谢产物排出，半衰期大约5h。沙利度胺不通过肝脏或肾脏排泄，无药物交互作用。

3 药理机制

正常情况下，人体肠黏膜的免疫系统会与肠腔共生菌和平共存，但在抗原反应性T细胞或活化CD4+T细胞的失活、抑制性细胞因子（如IL-10、转化生长因子β等）的释放等一系列免疫系统的调节下则发生失衡。而恰恰是这种免疫调节的失衡才致使IBD发病。文献表明，肠道上皮屏障损伤介导的、肠道微生物促发的免疫紊乱是导致CD的最主要原因[10-11]。目前发现，引发IBD发病的主要炎症因子包括血管内皮生长因子A和TNF-α等[12]，尤其是后者，已成为治疗IBD的药物靶点。沙利度胺通过促进TNF-α mRNA的降解而减少TNF-α的生成。在CD的动物模型试验中，沙利度胺治疗肠炎也取得了显著的效果[13]。

4 临床疗效与治疗剂量

4.1 治疗剂量 1999年Ehrenpreis等[14]研究了沙利度

胺的不同剂量对于顽固性CD的治疗效果。研究依照患者 CD 疾病活动指数（CDAI，95～468，中位数 371）分别给予沙利度胺 200mg/d（18例）与 300mg/d（4例）；共有16例患者完成了4周的治疗，其中12例临床应答，4例临床缓解；14例完成了12周的治疗，其中9例维持临床缓解；提示这两种剂量均可使部分患者获得缓解。考虑到沙利度胺的不良反应，1999年Vasiliauskas等[15]研究低剂量的沙利度胺（50～100mg/d）对于轻中度激素依赖型CD的治疗效果，入组12例成年男性患者的CDAI（250～500，中位数 322），泼尼松的用量均≥20mg/d，同时联用沙利度胺小剂量治疗（50mg或100mg每晚1次口服），泼尼松应用4周后规律减量，结果显示12例患者的CDAI在前4周均得到改善（CDAI中位数降低了123），其中10例继续应用沙利度胺片至12周，7例在沙利度胺治疗12周时激素剂量已减量一半以上，而CDAI亦降低超过100，说明小剂量沙利度胺连续治疗12周有较好的耐受性与有效性。

4.2 生物制剂过敏的挽救治疗 2002年Kane等[16]将对英夫利西单抗有迟发型过敏反应的4例顽固性IBD患者，予以沙利度胺（200mg/d）等挽救治疗，在12周的连续治疗后，4例患者的临床症状均有改善（CDAI下降＞100），其中2例在12周后仍继续沙利度胺治疗，他们在第5个月和第7个月时均维持临床缓解。

4.3 青少年及儿童的临床应用 近几年青少年顽固性IBD的发病率也逐年增高，相关研究也随之增多。2001年Facchini等[17]报道了沙利度胺长疗程治疗5例顽固性 CD 青少年患者，在给予沙利度胺（1.5～2mg·kg-1·d-1）3个月治疗后，平均患者CD疾病活动指数（PCDAI）由36.9降至2.5，激素用量由原平均35mg/d在1～3个月内逐渐减停，并在连续治疗19～24个月内先后获得临床缓解。2007年Lazzerini等[18]纳入了28例顽固性IBD青少年患者（包括19例CD，9例UC），予以沙利度胺治疗，剂量同上，23例达到临床缓解（包括18例CD，5例UC），获得缓解后激素开始逐渐减量，沙利度胺治疗的第10周基本减停，21例患者（17例CD，4例UC）在激素减停后依然维持缓解，在12周治疗后，平均PCDAI由179下降至30，平均UC活动度评分由10.6下降至3.0。2011年Zheng等[19]对6例顽固性CD儿童患者应用沙利度胺的治疗情况进行了回顾性分析，沙利度胺起始用量为（2mg·kg-1·d-1），根据病情加量至 2.5～3.0mg·kg-1·d-1或减量至 1.5mg·kg-1·d-1，在治疗第 2、8、12周后评价CDAI，结果发现平均PCDAI由65降至5左右，且激素均得到减量或停用，其中4例在治疗6个月时行内镜检查提示黏膜愈合。以上均为开放性研究，而研究沙利度胺的有效性和安全性的随机双盲对照试验正在进行中，结果值得期待。国外已有关于儿童和青少年的RCT研究，提示沙利度胺治疗包括生物制剂治疗无效的顽固性CD有效、安全[20]。

5 不良反应

沙利度胺的应用越来越广泛，它的不良反应也需要关注，主要体现在外周神经病变、嗜睡、皮疹等。美国对10 456例服用沙利度胺的患者进行不良反应监测，18个月内嗜睡发生率为1.80%，皮疹为1.40%，乏力为1.20%，感觉异常为0.67%[21]。Felipez等[22]报道了12例口服沙利度胺的CD患儿，42%出现外周神经病变，8%出现眩晕，8%出现过敏反应，停药后2～3个月外周神经病变消失。还有报道称，50%服用沙利度胺的患者会有外周神经病变，但是大多数患者症状轻微且可逆[23]。外周神经病变是沙利度胺常见的不良反应之一，表现的症状包括麻木、感觉异常、针刺样感觉、痛性痉挛等，远侧肢体比近侧肢体相对好发，神经检查可发现腱反射消失、振动感和位置感减退，故在用药期间应定期门诊随访，也可以进行感觉神经动作电位和肌电图测定，以便在临床症状出现以前发现神经病变。

另一重要的不良反应为致畸性。孕早期妇女（末次月经后34～50d）服用沙利度胺，可引起胎儿严重畸形，其发育畸形的具体类型与服药处于孕期何种阶段密切相关。在临床试验中，育龄期女性患者均接受2种避孕措施，男性患者建议使用避孕套，以避免致畸事件发生。

研究表明，沙利度胺的不良反应与剂量累积有关[24]。当沙利度胺累积剂量达40～50g时，大多数患者即出现神经病变，老年人和儿童更多见[23]。所以，沙利度胺只推荐用于顽固性CD的短程或中程治疗[23]。

6 展望

基于沙利度胺以上不良反应，为降低循环血中药物浓度,研发在消化道定点释放的沙利度胺药物剂型成为热点。海藻酸钠-聚左赖氨酸-海藻酸钠（alginatepoly-L-lysine-alginate，APA）微胶囊和海藻酸钠壳聚糖（alginatechitosan，AC）微胶囊包裹的沙利度胺可实现在小肠中远段药物定点释放[25]。APA微胶囊包裹的沙利度胺在靶器官定点释放，并抑制脂多糖活化的RAW264.7巨噬细胞所产生的TNF-α，沙利度胺的疗效大打折扣[26]。此外，不良反应较小的沙利度胺类似物也正在研究中，如沙利度胺衍生的免疫调节药（immunomodulatory drugs，IMiDs）来那度胺（CC-5013）、选择性细胞因子抑制剂（selective cytokineinhibitory drugs，SelCIDs）、磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂（CC-3052）和 Actimid（CC-4047）等[27]。IMiDs的抗TNF-a作用是沙利度胺的50 000倍，同时具有抗黏附分子和抗血管再生的作用[27]，且其不良反应较小，若这些药物研制成功并投入临床使用，可能比沙利度胺具有更高的安全性和有效性。

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