西地那非联合阿托伐他汀钙治疗COPD相关肺动脉高压的疗效探讨

范顺娟+毛小运

[摘要] 目的 探讨西地那非联合阿托伐他汀钙治疗COPD相关的肺动脉高压的疗效及安全性。 方法 整群选取88例稳定期COPD相关性肺动脉高压（CHD-PAH ）患者为研究对象，分为西地那非联合阿托伐他汀组（A组n=30），西地那非组（B组n=27），传统治疗组（C组n=33），连续治疗6个月。治疗前后均采取心脏超声心动图检测右室收缩压（RVSP）、右心室收缩末期内径（ RVSD） ，同时观察动脉血氧分压（PaO2）、血氧饱和度（SaO2）、肺功能[观察指标FEV1/FVC]、6 min步行距离（6-MWD）、肝功能、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。结果 ①与治疗前比较，治疗后A、B组RVSD缩小，RVSP下降，FEV1/FVC、PaO2及6-MWD增加，差异有统计学意义（P<0.05），C组无明显变化；②与B组比较，治疗后A组RVSP、6-MWD变化更加显著，已显示出额外获益（P<0.05）。结论 西地那非联合阿托伐他汀治疗可以显著改善COPD相关的肺动脉高压患者活动耐力，降低RVSP，无严重不良反应发生。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；西地那非；阿托伐他汀钙

[中图分类号] R59 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）05（b）-0001-03

The Efficacy Observation of Sidenafil Combined with Atorvastatin Calcium Used for Patients with Pulmonary Arterial Hypertension Caused by Chronic Obstructive Pulmonary Disease

FAN Shun-juan，MAO Xiao-yun

Department of Internal Medicine， Wanzhou People's Hospital of Chongqing， Chongqing， 404100 China

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of Sidenafil combined with Atorvastatin Calcium used for patients with pulmonary arterial hypertension caused by chronic obstructive pulmonary disease（COPD）. Methods Select 88 cases of patients with pulmonary arterial hypertension caused by chronic obstructive pulmonary disease（CHD-PAH）， who are in stable stage， as the research object. In detail， select 30 patients treated by Sidenafil combined with Atorvastatin as group A， 27 patients treated only by Sidenafil as group B， 33 patients treated by traditional method as group C， all patients with continuous treatment for six months. Before and after treatment， detect the right ventricular systolic blood pressure（RVSP） and right ventricular end systolic diameter （RVSD） by echocardiography， with the observation of arterial blood oxygen partial pressure （PaO2）， blood oxygen saturation （SaO2）， lung function（choosing FEV1/FVC as the observational index）， 6 minutes walking distance（6-MWD）， liver function and creatine kinase-MB（CK-MB）. Results ①Compared with the indexes before treatment， the RVSD and RVSP of group A and B shrunk and declined after treatment， FEV1/FVC， PaO2 and 6-MWD increased after treatment， all with statistical significance（P<0.05）， but no obvious changes in group C. ②Compared with group B， the RVSP and 6-MWD of group A shows more significant changes after treatment， and have shown an additional benefit （P<0.05）. Conclusion The therapy of Sidenafil combined with Atorvastatin can markedly improve the activity endurance of the patients with pulmonary arterial hypertension caused by COPD， lower the RVSP， without any serious adverse events.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Pulmonary arterial hypertension； Sildenafil； Atorvastatin Calcium

肺动脉高压是由多种原因引起小肺动脉发生闭塞性重构，导致肺血管阻力增加，进而右心室肥厚扩张的一类恶性心脏血管疾病。有文献报道阿托伐他汀钙联合西地那非治疗可显著降低 CO PD 相关的肺动脉高压和改善心功能。但观察时间较短，仅 3 个月，该研究旨在将治疗时间延长至6个月后，全面评估阿托伐他汀钙联合西地那非对COPD相关的肺动脉高压有效性及安全性，现分析2009年1月—2013年12月间该院收治的88例稳定期COPD相关性肺动脉高压患者的临床资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

整群选取在该院心内科、呼吸科住院确诊为慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者88例，其中男46例，女42例。根据随机数字表法分为西地那非联合阿伐他汀组（A组）30例；西地那非组（B组）27例；传统治疗组（C组 ）33例 。88例患者符合美国胸科协会 COPD诊断标准[1]，经彩色超声心动图测量静息状态下右室收缩压（RVSP）≥ 60 mmHg，且WHO肺动脉高压功能评级（1998年版）II～III级的，稳定期COPD相关性肺动脉高压（CHD-PAH）患者88例为研究对象。所有患者年龄均为45～70岁。排除标准：①伴严重阻塞性肺部疾病：FEV1/FVC低于0.5或肺总量低于正常预计值的60%；②恶性肿瘤；③严重心律失常；④严重冠心病；⑤严重左室功能不全[左室射血分数（LVEF）<45%]；⑥肝、肾功能异常。该研究通过该院医学道德伦理委员会审批同意，经患者本人同意并签署治疗同 意书。各组患者基本临床资料比较，各治疗组患者基本临床资料见表1。其中，年龄、性别、LVEF、IVEDd、肺动脉高压功能评级各组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表1、表2。

表1 各组患者的基本临床资料（x±s）

表2 各组患者性别功能评级基本临床资料

1.2 方法

A组给予西地那非20 mg，3次/d，阿托伐他汀钙片20 mg，每晚餐后1次；B组予西地那非20 mg，3次/d；C组仅给予必要时吸氧，强心、利尿、扩血管、抗凝等传统治疗，疗程均为6个月。西地那非（商品名：万艾可，Silde-nafilCitrate Tab lets）由美国辉瑞公司生产；阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥，Atorvastatin Calcium Tablets ） 由美国辉瑞公司生产。试验期间严禁使用ACEI及硝酸酯类扩血管药物。

1.3 统计方法

所有数据均通过SPSS 13.0统计软件处理和分析。所有计量资料以均数±标准差表示（x±s），计量资料3组间两两比较采用t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，用直线相关分析法对变量之间的相关性进行研究。

2 结果

2.1 3组治疗前后各项指标的变化与治疗前比较

治疗后A、B组RVSD缩小，RVSP下降，FEV1/FVC、PaO2及6-MWD增加，差异有统计学意义（P<0.05）；A组与B组比较，治疗后A组RVSP、6-MWD变化更加显著，已显示出额外获益，差异有统计学意义（P<0.05）。C组无明显变化，见表3。

2.2 药物安全性评价

A组发生肝功能转氨酶轻度升高1 例，无明显肌肉疼痛症状； B、C 组无上述不良反应事件的发生，但A组的各种不良反应发生率与 B、C组相比差异无统计学意义（χ2=3.355，P>0.05）。

3 讨论

磷酸二酯酶-5在肺组织内含量丰富，因而应用5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂可相对特异性的扩张肺血管，降低肺动脉压，改善心肺功能，同时PDE-5抑制剂有抗增殖作用[2]，已被美国FDA正式批准为治疗肺动脉高压药物，同时也有研究表明他汀对COPD患者能显著改善通气功能，发挥抗炎，抗血管重塑作用[3-4]，这使他汀类药物可能在CHD-PAH治疗中发挥重要作用。该实验未采用右心导管检查，而是使用彩色多普勒超声诊断仪检查相关数据，并通过公式计算出RVSP间接评估患者的肺动脉压力，可靠性已得到了多项临床研究证实[5-9]。目前，对合成前列腺素如依前列醇、前列腺素类似物、内皮素-1受体拮抗剂和PDE-5抑制剂等的临床药理研究相继开展， 然而对于CHD-PAH患者，上述药物的应用仍有争论， 药物选择有限，因此治疗CHD-PAH的药物临床应用成为一个重要的问题。孙红等[10]对60例COPD患者进行研究，结果发现阿托伐汀联合西非地那组的RVSP、RVSP较治疗前明显降低，同时RVSP、PaO2 等指标改善明显优于单独使用西地那非组[6]。该研究中仅观察了阿托伐他汀20mg的常规用量联合西地那非，连续服用6个月，与单用西地那非组相比， A组与B组治疗前RVSP分别为（80.20±4.21）mmHg、（80.20±4.21）mmHg，治疗后两组RVSP分别为（53.26±4.12）mmHg、（60.35±3.52）mmHg，显示A组治疗后RVSP降低较B组，差异有统计学意义（P<0.05），同时A组与B组治疗前6-MWD分别为（298.5±4.7）m、（288.9±5.2）m，治疗两组6-MWD分别为（389±7.3）m、（355.4±4.6）m，A组治疗后6-MWD升高较B组明显，提示阿托伐他汀联合西非地那，可有效降低RVSP，提高活动能力的获益，该结论与文献报道一致。总体的不良反应事件发生率少，差异无统计学意义。这为CHD-PAH患者提供了新的药物治疗方案及临床证据[11-12]。而更大剂量或更长时间的阿托伐他汀钙联合西地那非在治疗CHD-PAH的临床应用中是否能取得进一步获益及用药安全性仍需进一步的研究和观察。