围绝经期睡眠障碍中西医发病机制

郭丽华 李红

关键词：围绝经期；睡眠障碍；中西医；发病机制中图分类号：R271. 11+6

文献标志码：A

文章编号：1007-2349（2015）01-0075-03围绝经期是指妇女绝经前后的一段时期，从接近绝经时…脱与绝经有关的内分泌学、生物学与临床特征起至绝经后1年内的时期[1]。由于卵巢功能开始衰退，女性可出现一系列精神、心理、神经、内分泌和代谢变化所致各系统症状和体征的综合表现，即围绝经期综合征。而睡眠障碍是围绝经期综合征的一种主要症状。1 围绝经期睡眠障碍的发病率研究发现，女性在绝经期和绝经后期睡眠障碍显著增加。国外流行病学调查显示：28% - 64%的围绝经期女性有睡眠障碍。而我国妇女有1/5步入围绝经期[2]，此期除出现月经紊乱、潮热汗出等躯体症状外，还会出现神经精神症状，其中火眠的发生率占到70.6%[3]。睡眠障碍常常伴有疲倦和睡眠小足，导致工作效率下降，这些都严重影响了围绝经期妇女的生活质量。而睡眠问题不仅会导致人体免疫力的下降，还是心血管疾病、糖尿病、抑郁症等多种疾病的早期表现，长期的睡眠障碍会导致人们的生理、心理健康受损，增加围绝经期女性冠心病周期性发作的危险，加重与年龄有关的慢性疾病的严重程度，甚至引起死亡[4]。2 围绝经期睡眠障碍的现代发病机制2.1 雌激素及其受体雌激素是一种女性激素，国内学者通过动物实验发现，围绝经期睡眠障碍与雌激素直接相关[5]。吴飞等[6]研究表明更年期妇女睡眠质量差的发生与血中低雌二醇水平有相关性。雌激素与雌激素受体结合形成的激素一受体复合物，复合物与靶细胞DNA结合，影响基因转录，从而产生生物学效应。但是，围绝经期睡眠障碍是长期低水平雌激素所致的基因调控改变的结果，还是雌激素通过非基因机制快速影响了睡眠一觉醒中枢的调节功能尚不明确。2.2生物钟及神经递质人体内几乎所有的生理变化，都有昼夜交替的节律，这即生物钟。人类的睡眠一觉醒节律是由位于下丘脑的视交叉上核调控[7]。视交叉上核是大脑的主时钟，它通过24 h循环发电以影响大脑腹外侧视前核的神经元。主时钟白天是南来自视网膜的信号控制，夜晚是由松果腺分泌的褪黑激素（N-乙酰-5 -甲氧基色胺）控制的，围绝经期妇女常常因工作和生活压力导致自然的生物钟被打乱，乍物钟细胞节律紊乱可致睡眠障碍，身体的免疫及炎症系统等区域都会受到影响。脑内许多神经递质参与了大脑对睡眠的调节且发挥了相当关键的作用。而脑的各种生理活动是由脑内大量的神经递质来完成[8]。目前，国内外对睡眠相关的递质进行了大量的研究，总体上认为以下中枢神经递质与睡眠相关性大，许多学者认为多巴胺为促醒物质，5-羟色胺及去甲肾上腺素则分别与慢波睡眠及快速眼动睡觉相关[10]，2. 3细胞因子 细胞因子是睡眠的重要调节因子之一[10]它们可以作用于脑，诱发下丘脑一垂体一肾上腺皮质（ HPA）轴的激活及发热反应，它们还对行为和情绪有多种作用，例如，可以引起疲劳、嗜睡等[11]。当同绝经期妇女处于应激反应时，巨噬细胞和单核细胞可被激活而释放多种细胞因子，主要的细胞因子有白细胞介素-l （IL-1），肿瘤坏死因子（ TNF）及白细胞介素-6（IL-6）等。来自临床和实验窀研究的大量证据表明抑郁性疾病发生发展及持续过程中，免疫系统被激活，尤其是细胞因子大量分泌。在实验窒动物身上，免疫激活可诱发类似应激的行为及内分泌变化。细胞因子的分泌增多也许是应激诱导抑郁的机制之一[12] 。具有睡眠调节作用的细胞因子很多，其中IL-l、白细胞介素-2（IL， -2）、TNF（包括TNF -α、TNF -β）等具有促进睡眠作用。这些细胞因子能够通过不同路线影响中枢神经系统的睡眠进程。睡眠大脑和免疫系统之间也存在相互作用，睡眠觉醒行为和睡眠结构是通过微生物产物和前炎性细胞因子完成的，其中较重要的有1L -l、IL-6、TNF等[13]。2.4细胞因子受体细胞因子作用于靶细胞片先是与其受体特异性结合，这些受体通过识别和接受的信号准确尤误的放大并传递到细胞内部启动一系列胞内生化反应，从而影响相应靶基因的表达发挥生物学效应。近来年，国外对细胞因子受体与睡眠关系的研究也取得了很大的进展，Schmidt等[14]通过动物实验发现，甲基苯丙胺的促醒作用一部分是由于白细胞介素-1受体（IL-1R）缺乏导致的，相应的IL-1B活化能促使小鼠出现嗜睡症。但是，IL - 1R缺乏并不是引起失眠的唯一受体，在IL - 1R和肿瘤坏死因子-I型（TNFR -I）同时缺乏的小鼠中失眠症状表现得更为严重；IL -I是最研究早发现的具有致睡作用的细胞因子[10]。IL -1家族由三种同源性蛋白质组成：白细胞介素- la（IL - la）、白细胞介素一1β（IL - 1β）和IL -l受体拮抗剂（IL -l receptor antago-nist，lL - lRa），这三种蛋白质依次由IL - 1A、IL - 1B和IL -1RN三种基因编码，它们位于人类特定的染色体上[5]。IL -1基因多态性与很多疾病密切相关，这种相关性可能是IL -1基因多态性影响了IL-1的表达，使血浆中IL-1的水平发生了改变；TNF是一种具有多种生物学效应的炎性介质，分为TNF-α、TNF -β两种，参与炎症反应及免疫反应。巨噬细胞、淋巴细胞以及中枢的星形胶质细胞均可产生TNF。TNF -α具有调节神经内分泌功能、可促进大脑发育和胶质细胞生长、参与睡眠、昼夜节律等过程。TNF-α对睡眠的调节作用可能源于其对下丘脑神经原的直接作用。外源性TNF -α具有明显的促睡眠作用[16]。研究显示TNF -α可以增强慢波睡眠，而抗TNF -α抗体可以抑制非快速眼动睡眠[17]。TNF的生物学活性主要是通过细胞膜上的特异受体传递信号而实现的，肿瘤坏死因子受体（ TNFR）有2种，即TNFR -I、TNFR -Ⅱ，存在于多种正常及肿瘤细胞表面[18]。TNF的许多效应是通过TNFR -I起作用，TNFR - Ⅱ起着信号传导作用。Douzi-nas等[19]认为，TNF -α等细胞因子一方面与脏器细胞膜上的受体结合产生效应；另一方面，细胞因子与循环中的可溶性受体结合，使循环中的细胞因子减少，但在组织中的表达却增加，其在局部中的过度生成导致脏器损害。3 围绝经期睡眠障碍的中医病因病机围绝经期睡眠障碍，属中医绝经前后诸证中失眠症，亦称“不寐、不得眠、目不暝、不得卧”等。通过对围绝经期失眠女性的证素分析发现肾阴虚、肝气滞为其病理变化的关键环节。而脾虚、心神失养是重要的发病原因。3.1 肾阴虚 围绝经期妇女正值七七前后，肾气渐少，冲任渐虚，天癸由于得不到肾气的滋养而渐竭绝，精血亏虚，致肾阴阳失调，阴虚火旺，阴不敛阳，阳不入阴，因而不寐。董艳[20]。认为围绝经期妇女不寐是以肾虚为本，多脏腑阴阳失衡为标，而至阴阳不交，心神不宁。上海名老中医汤希伟先生指出围绝经期睡眠障碍本虚标实的病机特点，其病因为肾虚，病机为肾虚肝郁、肾虚火旺，汤老治疗本病常常以补肾调肝清心为原则，效果颇佳。3.2肝气郁结围绝经期睡眠障碍以本虚为主，兼有标实，标实中以肝郁最为多见，肾阴亏虚，不能制约肝阳，肝阳上扰心神，神不守舍而致夜寐不安。雷洁莹[21]通过临床研究发现采用滋肾疏肝、养心安神中药治疗，以六味地黄丸合逍遥散加减治疗围绝经期妇女失眠，治疗组患者在睡眠质量、睡眠时问、睡眠障碍、日间功能障碍等方面均有明显改善。陶剑飞[22]以补肾疏肝为基本治疗原则，采用自拟补肾疏肝汤加减治疗睡眠障碍总有效率87. 50%。国内学者认为妇女围绝经期失眠属肝脏病变，肝气郁滞始终贯穿其病理演变的全过程。3.3脾虚脾胃为气血生化之源，脾胃虚弱，气血化源不足，营血亏虚则无以养心，心虚则不守舍；脾主升清，脾胃总枢失职，气机升降失常，气血运行失度，致心神不安而成不寐之疾。薛静燕等[23]基于昼精夜寐的基础是脾胃功能正常的理论，提出脾胃失调是围绝经期睡眠障碍的重要因素之一，并在临床上采用调理脾胃安寐6法治疗同绝经期患者失眠症状，能有效的改善围绝经期睡眠障碍。3.4心神不宁 中医学认为，人的正常睡眠由心神所主，君火居于上焦主静，心静而神安。心为神之主，如果心气不足，心气的推动温煦养神的作用就会衰退，表现为精神抑郁、情绪低落，而致失眠。另外。肾水不足，水不能制火，而心火燥动，致君相火旺，上炎亦可出现失眠。何贵翔[24]在总结多年临床经验的基础上，认为围绝经期失眠一症，病本虽在肾，但与心、肝有密切关系，肾阴不足不能上济于心，心火偏亢，不能下交于肾，致心肾不交，从而引起失眠；张炜[25]通过对围绝经期不寐病机的分析，发现心肾失济是发病的关键，其采用益肾宁心、调理阴阳的法则可有效控制围绝经期综合症之睡眠障碍。4小结综上所述，围绝经期睡眠障碍病因病机繁多，然而临证之时我们应把握其病因病机特点。在充分认识该病的西医发病机制上，采用中医辨证的个体化辨证治疗，往往能取得更好的疗效。参考文献：[1]乐杰.妇产科学[M].第7版，北京：人民卫生出版社，2008：14.[2]张英杰，伍学珍，谭万信.浅谈中医药防治围绝经期综合征的特色与优势[J].中医杂志，2007，48（9）：860-861.[3]张绍芬.绝经一内分泌与临床[M].北京：人民卫生出版社，2005：87.[4] Tsay S L，Rong J R，Lin P F.THIS ARTICI，E HAS BEEN RETRACT-ED Acupoints massage in improving the quality of sleep and quality of life in palients with end-stage renal disease[J]. 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