中医药对心肌纤维化的研究进展

胃宇 张三印

摘要：目的 综述近年来中医药在治疗心肌纤维化的研究及进展。方法 应用计算机在中国知网CNKI系列数据库和P“bMed数据库检索相关文章，检索词“心肌纤维化、中医药”。对检索到文章进行初审，纳入有关治疗心肌纤维化的单味药、中药提取物、中医复方的治疗研究。结果最终引用25篇相关文献，对中医药治疗心肌纤维化的研究进展进行综述。结论 中医药在治疗心肌纤维化有明显的疗效，今后应进行大量符合中医辨证论治的实验研究，为中医治疗心肌纤维化提供理论依据，扩大中药在临床上的应用范围。

关键词：心肌纤维化；综述：实验研究

中图分类号：R542.2

文献标志码：A

文章编号：1007 - 2349（ 2015） 01 - 0068 - 03心肌纤维化会发生于多种基础性心脏病中，也可发生于其他病的并发症。心肌纤维化属于中医学的“心悸…痰饮”“胸痹…怔忡”等范畴。在发达国家中，心衰是成人死亡的主要原因[1-2]。而心衰的关键在于过多的细胞外基质沉积导致心肌细胞的纤维化和病理性重塑[3]，影响到心脏的舒张功能和收缩功能，导致不可逆的损害。因此对心肌纤维化的研究和治疗非常重要。1 单昧药

TanⅡA是丹参中最丰富、结构最具代表性的丹参酮。TanⅡA能有效地抑制大鼠心脏成纤维细胞增殖和表型转化，减少细胞外基质产生，延缓心肌纤维化[4-5]，但其具体作用机制仍未明。周代星等[6]。体外实验发现丹参酮AⅡ预处理可以显著抑制转化生长因子βl诱导的Smad3磷酸化，降低结缔组织生长因子与I型胶原表达，上调Smad7蛋白的表达，且其作用具有浓度依赖性，提示丹参酮Ⅱ在一定程度上可阻止转化生长因子β1诱导的Smad3磷酸化，干扰心肌成纤维细胞内转化生长因子p1 - Smads信号通路，抑制细胞外基质的合成与分泌。在压力诱导的心肌纤维化模型形成过程中，RhoA/ROCK信号通路起到关键作用[7]。蔡辉等[8]发现丹参酮AⅡ可以抑制RhoA/ROCK信号通路，从而降低下游促纤维化细胞因子的分泌，减少压力负荷增加大鼠心肌纤维化反应。葛根素为异黄酮类药物，系豆科植物野葛干燥根中的提取物，临床用于治疗多种心血管疾病。唐婕等[9]研究葛根素对ISO诱导的心肌纤维化小鼠模型的I型胶原蛋白表达的影响时发现，葛根素给药组与模型组比较均能降低CWI和Hydro含量；RT - PCR法显示，与模型组比较，葛根素给药组能降低左心室Collagen I mRNA表达；说明葛根素对ISO诱导的小鼠MF有一定的预防作用，该作用可能与葛根素抑制左心室中Collagen I的表达有关。黄帧桧等[10]在研究葛根素对自发性高血压大鼠的治疗作用时，发现葛根素具有治疗自发性高血压大鼠心肌纤维化的作用，其机制可能与降低心肌局部AngⅡ的水平含量、下调MCP一1和PAR -2 mRNA表达及减少巨噬细胞浸润有关。熊果酸是一种存在在植物中的A-香树脂醇型五环三萜类化合物，是许多中药复方的主要有效成分之一；其具有抗肿瘤、降血糖、抗氧化、抗肝纤维化等作用[1]-[2]。杨钧杰等[3]研究熊果酸对四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠心肌纤维化的作用时，发现熊果酸可以提高糖尿病大鼠心肌组织的SOD活力，降低MDA、HYP的含量，抑制TCF -Bl蛋白的表达。范红艳等[4]在研究苦参总黄酮对异丙肾上腺素所致大鼠心肌纤维化的研究中发现苦参总黄酮可降低心肌中AngⅡ的含量，减少心肌组织中Hyp的含量、增加血清中N。的含量、降低血清中MDA的含量，其机制与苦参总黄酮减低心肌局部AngⅡ的水平、抗氧化作用及提高NO水平而抑制胶原蛋白有关。张召才等[15]采用中草药黄芪的活性成分黄芪甲甙研究病毒诱导大鼠制作慢性心肌纤维化模型，发现黄芪甲甙可以降低慢性心肌炎小鼠死亡率、减轻心肌纤维化，其抗心肌纤维化是通过抑制TCF -β1、促进MMP - 13和MMP -14在心脏中的表达而实现的。赵艳峰等[16]研究发现当归通过抑制巨噬细胞在非梗死区的侵润、下调TGF -βl的表达，阻断促纤维化发生的环节，减轻心肌梗死后非梗死区反应性胶原的过度沉积，防治心肌梗死后纤维化，改善心功能.2经典复方四逆汤是由甘草、干姜、附子等制成的汤剂，主要成份是甘草酸，具有升压、强心、抗休克的功效；临床上用于治疗高血压、心肌梗塞、休克，胃下垂等症状。廖火城等通过研究四逆汤对异丙肾上腺素引起的大鼠心肌纤维化的干预，发现四逆汤¨r以有效的抑制异丙肾上腺素引起的大鼠心肌纤维化，减少AngⅡ的生成及抑制大鼠心肌TGF -β1的表达[17]；之后其在进一步研究中发现四逆汤可以抑制异丙肾上腺素所致的大鼠心肌纤维化，其机制可能与下调了Smad2表达和上调Sinad7表达有关[18]。大黄麈虫丸主要由熟大黄、土鳖虫（炒）、水蛭（制）、虻虫（去翅足，炒）、蛴螬（炒）、干漆（煅）、桃仁、苦杏仁（炒）、黄芩、地黄、白芍、甘草组成。该方具有活血破瘀、通经消癥的功效，主要用于瘀血内停所致的癥瘕、闭经等疾病、宋金燕等[19]发现与模型对照组相比，大黄蜇虫丸高、低剂量组心肌纤维化病变减轻，心肌组织Hyp含量下降，CVF、PVCA降低，可见大黄■磨虫丸有抑制心肌纤维化、逆转心肌重构的作用。天麻钩藤饮主要由天麻、钩藤、石决明、栀子、黄芩、牛膝、杜仲（盐制）、益母草、桑寄生、首乌藤、茯苓组成；有平肝熄风、清热安神的疗效。孙敬和等[20]用天麻钩藤饮干预自发性高m压大鼠，结果证明天麻钩藤饮对自发高血压大鼠具有明显的降压及抑制心肌纤维化作用，而提升MMP -l水平并降低TIMP—l的水平促进心肌胶原的降解，可能是其逆转高血压心肌纤维化的作用机制之一。3 自拟方

康达心口服液由附子、黄芪、葶苈子、猪苓、当归组成。郭进建等[21]临产研究发现在西医常规治疗基础上加用康达心口服液，可以显著提高疗效心功能分级和血清NT - proBNP、PCⅢ.HA和LN水平显著下降，表明其能显著减轻MF，提高心室顺应性和改善心室舒张功能，可见缓解甚至逆转MF可能是康达心口服液治疗ICM心力衰竭的药理基础；芪苈强心胶囊是由黄芪、附子、人参、丹参、葶苈子、泽泻、红花、玉竹、陈皮、桂枝、香加皮组成，具有益气温阳、活血通络、利水消肿的功效；其在临床上已广泛用于心衰患者，并有良好疗效[22]。张丽等[23]对大鼠施以腹主动脉部分缩窄术复制心衰模型，给予芪苈强心胶囊治疗，实验结果显示芪苈强心胶囊能减轻心衰模型大鼠的心室肥厚，抑制心肌纤维化和改善心功能，该作用可能是通过抑制左室心肌组织中结缔组织生长因子的过度表达来实现的；王振涛等[24]用抗纤益心方（党参、黄芪、云苓等）干预主饮用呋喃唑酮水溶液建立的动物模型，结果显示：与模型组比较，中西药联用组、抗纤益心方高剂量组和卡托酱利组均明显下调MMP -l表达，上调TIMP -1表达，抗纤益心力‘低剂量组能下调MMP -1表达，但TIMP -1表达与模型组差异无统计学意义，表明抗纤益心方能够下调MMP -l、上调TIMP -1的表达，从而减轻扩张型心肌病心力衰竭大鼠的心肌纤维化。芪丹通脉片是由黄芪（炙）、丹参、当归（炙）、红化、桂枝组成该方有益气活血，通脉止痛作用，主治气虚血瘀证。农慧等[25]在研究心肌梗死后大鼠心肌纤维化是发现芪丹通脉片可以下调MI交接区TCF -B1、（β1，coll、Col3、mRAN的表达及HYP产生，抑制MI后非梗死区反应性胶原的过度沉积。4问题与展望现代研究表明，心肌纤维化受多种因素凋控，主要有肾素一血管紧张素一醛固酮系统、细胞因子及其通路传导因子、儿茶酚胺细胞内Ca2+与钙通道、细胞凋亡、缓激肽、基质金属蛋白酶与金属蛋白酶组织抑制物等。目前两医治疗药物主要有血管紧张素转化酶抑制剂、m管紧张素受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）、基质金属蛋白酶抑制剂、内皮素受体阻断剂、脯氨酰羟化酶抑制剂，疗效尚难肯定，且存在一些副怍用。因此中医治疗心肌纤维化逐渐成为研究热点。目前实验研究中制作心肌纤维化模型主要有：压力超负荷诱导、免疫损伤诱导、缺血诱导、高糖诱导；但这些模型都不符合中医学证型，不能从“辨证论治”来分析。从近年来中医药对心肌纤维化的大量研究，取得了不少成果，但大多数中药及其提取物还在动物试验阶段，因此应用于临床还需要进一步研究；但在许多文献中中医的金典方剂的疗效已得到肯定。今后应进行大量符合中医辨证论治的实验研究，为中医治疗心肌纤维化提供理论依据，扩大中药在临床上的应用范围。参考文献：[1] Lloyd - Jones D，et al.Heart disease and stroke statistics - 2010 up-date：a report from the American Heart Assoeiation[J].Circulacion，2010 ，121（7）：e46 -e215.[2] Heidenreich PA，et al.Forecasting the future： of cardinvascular disease in the United States：a policy statement from the American Heart Asso-ciation[J].Circulation. 201 l； 123（8）：933-944.[3]Banerjee I，Yekkala K，Borg TK， Baudino TA. Dynamic interactions be.tween myocytes，fibrob - lasts， and extracellular matrix[J].Ann N YAcad Scl，2006 ，1080：76 - 84.[4]张冬梅，秦英，牛福玲，等，丹参酮ⅡA对Ang II诱导的心肌成纤 维细胞增殖及I型胶原合成的影响[J].辽宁中医杂志，2008，35 （ 12）：1934 - 1936.[5]蔡辉，赵智明，修春英，等，丹参酮ⅡA对溶血磷脂酸致新生大鼠心脏成纤维细胞增殖及分泌转化生长因子β1的影响[J].医学研 究生学报，2008，21（2）：126 -128.[6]周代星，李智慧，占成业，等.丹参酮ⅡA抑制心肌细胞的纤维化[J].中国组织工程研究，2013，17（ 20）：3715 - 3722.[7] Torsoni AS ，Fonseca PM， Crosara - Alberto DP，et al.Early activaticon of p160ROCK by pressure overload in rat heart[J] Am J Physiol Cell Physi01，2003 ，284（6）：C1411 - C1419.[8]蔡辉，常文静，赵凌杰，等，丹参酮IIA通过RhoA/R0CK信号通路 对压力负荷增加大鼠心肌纤维化的影响[J].实用医学杂志，2014， 30（3）：367 -370.[9]唐婕，陈蓉，谢梅林，葛根素对心肌纤维化模型小鼠左心室中I型 胶原白表达的影响[J].实用临床医药杂志，2012，16（ 24）： 15 - 19.[10]黄帧桧，柏松，张年宝，等，葛根素对自发性高血压大鼠心肌纤维化的影响及其机制[J].中国病理生理杂志，2014，30（3）：518 – 523[11] Jang SM，Yee ST，Choi J，et al.Ursolic acid enhances the cellular im-mune system and pancreatic beta - cell function in streptozotocin-in-duced diabetic mice fed a high - fat diet[J].Int Immunopharmacol，2009，9（1）：113-119.[12] Asbun J，Villarreal FJ. The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol，2006，47（4）：693 -700.[13]畅钧杰，宫燕，史杰，等.熊果酸对实验性糖尿病小鼠心肌纤维化作用的研究[J].中国应用生理学杂志，2013，29（4）.[14]范红艳，王艳春，任旷，等，苦参总黄酮对异丙肾上腺素所致大鼠心肌纤维化的影响[J].中药药理与临床，2013，29（4）：76 -78.[l5]张召才，李双杰，杨英珍，等.黄芪甲甙对慢性心肌炎心肌纤维化的影响[J].中国中西医结合杂志，2007（8）：728 - 730.[16]赵艳峰，徐江，汤剑青，等，当归对大鼠心肌梗死后心肌纤维化的影响及机制[J].中国病理生理杂志，2005，22（ 10）：1965 - 1969.[17]廖火城，刘勇，周彬，等.四逆汤对异丙肾上腺索引起的大鼠心肌纤维化和TCF -Bl表达的影响[J]中国病理生理杂志，2010，26（7）：1316 - 1320.[18]廖火城，刘勇，周彬，等，四逆汤对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌纤维化Smad2和Smad7的影响[J].中国中西医结合杂志，2012，32（7）：934 -938.[19]宋金燕，刘俊田，庞晓明，等.大黄蛰虫丸对异丙肾上腺素诱导大鼠心肌纤维化的影响[J].中国实验方剂学杂志，2012 ，18（ 13）：179 - 172.[20]孙敬和，冼绍祥，杨忠奇，等，天麻钩藤饮对SHR大鼠心肌胶原降解的影响[J].中药新药与临床药理，2010，21（6）：595 -598.[21]郭进建，乔建峰，林超，等.温阳活血利水法对缺血性心肌病心肌纤维化及心功能的影响[J].中国中医急症，2013，22（8）：1309 - 1311.[22]刘春香，毛静远，王贤良，等.芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的系统评价[J].中成药，2010，32（4）：539.[23]张丽，张睿，周建中，等，芪苈强心胶囊对慢性心衰模型大鼠心肌纤维化及结缔组织生长因子表达的影响[J].中国药房，2013，24（ 11）：975 - 978.[24]王振涛，韩丽华，柴松波，等.抗纤益心方对扩张型心肌病心力衰竭大鼠心肌基质金属蛋白酶-l及其抑制剂表达的影响[J]中医杂志，2011，52（ 16）：1406 - 1408.[25]衣慧，历志，王文，等.芪丹通脉片对心肌梗死后大鼠心肌纤维化重构的影响[J].心脏杂志.2012，24（6）：681 -685.（收稿日期：2014 - 11 - 16）