S－1在结直肠癌化疗中的应用研究现状

高峰 宋枫 徐明

（兰州军区兰州总医院结直肠肛门外科 甘肃兰州 730050）

替吉奥（TS－1，S－1）是由日本大鹏药品工业株式会社最新研制的一种口服氟尿嘧啶类衍生物，由于其特殊的复合制剂性质，可同时作用于5－FU代谢过程多个关键酶，使其在胃肠道肿瘤，特别是胃癌、胰腺癌、胆管癌等的治疗中将发挥独特优势，并被推荐为胃癌、胰腺癌的一线化疗药物。S－1是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按照 1∶0.4∶1的比例组成的复方制剂［1］。替加氟是5－FU前体药物，口服吸收良好，在肝脏微粒中逐渐通过细胞色素P4502A6（CYP2A6）转变为5－FU发挥抗肿瘤作用；吉美嘧啶是一种具有高活性的可逆性的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）抑制剂，能够明显抑制体内DPD的活性，减缓5－FU的分解代谢，提高血浆和肿瘤组织内的5－FU的浓度，从而延长有效药物浓度的保持时间，降低5－FU的心脏毒副作用［2］。奥替拉西可抑制5－FU的磷酸化，口服给药后选择性地定位在胃肠道，降低5－FU对胃肠黏膜的毒性，而不影响抗肿瘤作用，从而减少其对胃肠道黏膜的损害和手足综合征的发生。三种成份协同作用，使S－1能达到增加抗肿瘤作用、减少毒副反应的功效［3］。

由于S－1的主要成份是氟尿嘧啶类衍生物，对胃癌、胰腺癌和胆管癌等的作用已经明确，所以它对于结直肠癌的化疗效果也受到大家的重视和期待，最近的一些研究显示了S－1对结直肠癌辅助治疗的临床效果［3、4］。

1 S－1在Ⅲ期结直肠癌辅助化疗中的应用

Ⅲ期结直肠癌患者受益于辅助化疗，而且推荐的辅助化疗方案绝大多数是以5－FU为基础的联合化疗方案，这就为S－1应用于Ⅲ期结直肠癌辅助化疗提供了理论依据。日本的一项大型系列多中心研究（ACTS－CC）证实了S－1对Ⅲ期结直肠癌辅助化疗的安全性和有效性。本研究共纳入经根治性手术治疗的1504例Ⅲ期结直肠癌患者，设计将S－1单药与替加氟 ／亚叶酸钙（UFT／LV）进行随机对照分析，S－1组756例、UFT／LV组748例。S－1组给药方案为每天 80mg、100mg 或 120mg，第 1~28d，每 42d 一个疗程，共4个疗程；UFT／LV方案为UFT 300mg／m2／d，LV 75mg／d， 第 1－28d，每 35d 一个疗程，共5个疗程。研究人员首先于2012年报道了两种方案辅助治疗Ⅲ期结直肠癌的安全性和患者依从性对比结果，S－1组完成率为77%，UFT／L V组为73%；不良事件的总发生率S－1组为80%，UFT／LV组发生率为74%，3级不良事件的发生率S－1组为16%，UFT／LV 组为 14%；统计分析 P值大于 0.05，结论认为两组辅助化疗方案对结直肠癌具有同样的依从性和安全性［5］。2014年该组研究人员进一步报道两组患者的 3年 DFS分别为 S－1组为 75.5%、UFT／LV组 72.5%（非劣性分层 log－rank 检验，P ＜0.001），证明了S－1单药方案一线辅助治疗Ⅲ期结直肠癌相对于 UFT／LV 方案的非劣效性［6］。

2 S－1在晚期结直肠癌化疗中的应用

Meta分析显示作为氟尿嘧啶类药物，S－1联合奥沙利铂或伊利替康对晚期结直肠癌同样具有明显疗效［4］。来自韩国的一项注册为NCT00677443的随机、非劣效性Ⅲ期临床研究，对照了S－1加奥沙利铂（SOX）与卡培他滨加奥沙利铂（XELOX）一线治疗mCRC的疗效。共入组患者340例，其中SOX组168例，XELOX组172例，方案为 SOX组 S－140mg／m2， 每d分 2次口服，d1－14，XELOX 组为卡培他滨1000mg／m2，每 d 分 2次口服，d1－14，各组第一 d 均给予奥沙利铂130mg／m静滴，3周为一个疗程。 结果 显示SOX组疗效明显优于XELOX组，表现在PFS 分别为 8.5m vs6.7m （P ＜0.001）， 客观缓减率（ORR）分别为 47.1%vs 35.5%（P=0.029）［7］。另一项由日本开展的标记为FIRIS的Ⅲ期研究，对比了S－1联合伊立替康（IRIS）方案和5－FU联合亚叶酸钙、伊立替康（FOLFIRI）方案治疗mCRC的临床效果，共入组426例需要进行二线化疗的mCRC患者，每组各213例；IRIS组为伊立替康125mg／m2静脉滴注，d1、d15，S－140～60mg／d，分 2次口服，d1～d14，4周重复；FOLFIRI组为第一天亚叶酸钙200mg／m2静滴、伊立替康 150mg／m2静滴、5－FU400mg／m2静脉推注，然后5－FU2400mg／m2静脉滴注，持续46h，2周重复。 结果 显示中位 PFS 分别为 5.8m vs 5.1m（P=0.039），中位 OS 分别为 17.8m vs 11.5m；中性粒细胞减少的发生率分别为 52.1%和 36.2%（P=0.0012）， 腹泻的发生率分别为 20.5%和 4.7%（P ＜0.0001）。 结果 是IRIS方案治疗mCRC的疗效非劣于FOLRIRI方案。进一步进行亚组分析，结果提示如果患者既往接受过含奥沙利铂的化疗方案，二线应用IRIS将有更多获益（P=0.04），推荐将IRIS作为mCRC 的二线化疗方案［8］。Kusaba 等［9］应用伊利替康加S－1对42例晚期结直肠癌进行3周重复的方案治疗，结果有效率为55.0%；中位PFS和中位生存时间分别为6.7和21个月，没有治疗相关性死亡。作者认为伊立替康和S－1每3周重复方案对未经治疗的晚期结直肠癌有效。Komori等［10］对一名异时性不可切除性结肠癌肝转移患者，首先应用FOLFOX4方案进行化疗，两个周期之后由于出现严重过敏性反应。改用伊立替康加S－1进行治疗，患者表现了良好的耐受性，3个疗程后出现局部治疗反应。 结果 成功的进行了肝脏的右三段切除术，随访3年无复发。作者认为，对于静脉注射5－FU出现严重过敏反应者，可以成功的用S－1进行替代。

S－1单药口服对于mCRC患者亦显示了较好的疗效和较低的毒副反应。Shibahara等［11］对比研究S－1单药和口服替加氟和与甲酰四氢叶酸（LV））治疗mCRC的临床效果，结果两组有效率分别为11.8%和11.1%，中位生存时间分别为29月和12月，疾病进展和生存时间时间无统计学差异。作者认为S－1单药与替加氟加亚叶酸钙治疗mCRC的疗效和安全性相当［11］。 Lee 等［12］对于伊利替康和奥沙利铂治疗失败的mCRC患者应用S－1单药治疗，结果认为S－1单药二线或三线治疗mCRC患者仍然有一定的效果，可以作为 FOLFOX，XELOX，FOLFIRI，XELOX 等方案治疗失败后的临床选择之一，而且患者具有良好的耐受性。

3 S－1单药联合放疗对直肠癌患者新辅助治疗效果

胡方宽等［13］对照研究了三维适形放疗分别联合S－1或卡培他滨对局部复发性直肠癌的疗效与安全性，结果发现两组治疗有效率分别为73.3%（22／30）、71.4%（20／28），中位进展时间分别为 9.2和 8.2mo，中位生存时间分别为 16.9、17.2mo，两组差异无统计学意义 （P ＞0.05）.；两组主要不良反应均为骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹、放射性直肠炎，均可耐受，除卡培他滨组手足综合征明显高于S－1组外，其他不良反应的发生率在两组差异无统计学意义（P ＞0.05）。Su 等［14］进行了一项临床试验评价 S－1对比卡培他滨联合放疗在中老年晚期复发直肠癌的临床疗效和安全性，结果两组患者疗效相当，差异无统计学意义，但是卡培他滨组腹泻和手足综合症的发生率明显高于S－1组。另有研究将直肠癌行新辅助放化疗的化疗药改为优福啶和S－1，结果两组疗效无明显差异［15］。

4 S－1与分子靶向药物的联合应用

一项在日本完成的注册为SOFT的非劣效性Ⅲ期研究对比了mFOLFOX6联合贝伐单抗和SOX联合贝伐单抗方案治疗转移性结直肠癌的效果，（具体方案）结果认为SOX联合贝伐单抗与mFOLFOX6联合贝伐单抗治疗mCRC疗效相当，可以作为亚洲人群 mCRC 的标准一线治疗方案［16］。S－1联合 CPT－11、贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌也显示出了一定的效果，研究者认为IRIS加bevacizumabto是转移性结直肠癌有前途的一线治疗方案，严重不良反应的发生率较低，有望延长患者生存时间［17］。

许多研究显示了S－1在结直肠癌辅助化疗、新辅助放化疗等具有较好的耐受性和有效性，并且与其它氟尿嘧啶类药物相比具有更好的安全性等优势。但是由于该药物应用于临床的时间尚较短，其特殊的副作用及远期疗效仍应进一步观察。

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