运动对巨噬细胞功能的影响及机制研究进展

肖卫华 陈佩杰

上海体育学院运动科学学院（上海200438）

巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等是机体重要的免疫细胞， 它们在体内发挥不同的作用：巨噬细胞、自然杀伤细胞等先天免疫细胞能对觉察到的威胁自动作出反应； 淋巴细胞在特异性细胞免疫中占主导地位； 而树突状细胞则是抗原递呈能力最强的一类细胞。 但以吞噬细胞及自然杀伤细胞为主体的非特异性细胞免疫和以T淋巴细胞为主体的特异性细胞免疫都离不开吞噬细胞特别是巨噬细胞的参与、分泌、激活和主体作用，即巨噬细胞在特异性或非特异性免疫中均发挥了重要作用。

巨噬细胞广泛分布于肝脏、肺、腹膜、脂肪组织、血液、骨骼和肌肉等机体多个组织和器官，它们是机体抵抗病原微生物入侵的第一道防线， 在病菌防御中发挥重要作用[1]。巨噬细胞拥有趋化、抗原递呈、吞噬、分泌、杀菌、抗肿瘤等多种功能，通过炎症和免疫应答发挥固有免疫作用。 一般认为，巨噬细胞有两种极化状态：经典激活M1型和选择性激活M2型。 其中，M1型巨噬细胞对病原微生物和肿瘤细胞有强大的杀伤能力，而M2型巨噬细胞则可以终止炎症反应从而维持稳态[2]。

运动是把双刃剑，运动既可增强免疫机能，也可抑制免疫机能，这与运动频率、持续时间和运动强度等有关。 一般来说，规律性的身体活动可以提高免疫机能，减少感染几率， 而高强度或力竭运动则会增加感染风险[3]。 大量研究表明，运动引起的机体免疫功能变化可能与巨噬细胞功能改变有关。 如有较多人研究了运动如何影响巨噬细胞功能，如：趋化、抗原递呈、吞噬、分泌、抗病毒能力、抑瘤活性等。 但不同的运动会对巨噬细胞功能产生不同的影响。因此，为了全面了解运动对巨噬细胞功能的影响， 本文拟对国内外相关研究进行全面梳理， 试图从巨噬细胞角度加深我们对运动影响免疫机能的理解。

1 巨噬细胞的生物学功能

巨噬细胞是先天免疫和获得性免疫的桥梁， 它以多种方式参与到免疫系统中：（1） 是抗原递呈细胞，能加工处理和递呈抗原给T淋巴细胞[4]。 与树突状细胞相比，虽然巨噬细胞抗原递呈能力较弱[5]，但是巨噬细胞可通过释放细胞因子来影响树突状细胞的激活[6]。 （2）细胞因子的制造者， 它们可分泌TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IFN-γ等。这些细胞因子具有多重生物学功能，是重要的信号分子，可调控天然免疫。 如干扰素可保护机体免受病毒感染， 且具有抑瘤活性， 还能激活巨噬细胞；IL-1是一种主要的炎性因子，可激活非特异性炎症反应，有助于减少细菌入侵[7]，它在整个细胞因子网络中发挥重要作用，如激活T细胞和NK细胞；某些细胞因子（IL2、IL-4、IL-5、IL-12、TNF-β）能调控淋巴细胞生长、激活与分化[8]。 （3）活性氮和活性氧的制造者（如NO和超氧阴离子O2-），它们能杀灭入侵的病原微生物。 巨噬细胞是抵御病菌的第一道防线， 可通过胞内和胞外防御机制发挥作用：能抑制胞内病菌生长，也能阻止临近细胞中病毒复制，破坏感染的细胞[9]。（4）细胞碎片的清除者，如清除凋亡的细胞等。 巨噬细胞还能产生趋化因子， 从而募集和激活其他类型的细胞参与到抗病毒的过程[10]。

2 运动对巨噬细胞趋化功能的影响及可能机制

巨噬细胞可沿某种趋化因子的浓度梯度运动，使巨噬细胞向病灶集中。 趋化因子与特定细胞表面受体结合后启动单核吞噬细胞的迁移， 这对宿主防御功能是至关重要的。 巨噬细胞趋化作用减弱会引起细菌和真菌感染以及威胁宿主防御能力[11]。 大多数研究认为运动可提高巨噬细胞趋化作用。 如Ferrandez等[12]报道，小鼠进行90分钟/天持续20天的游泳训练其腹腔巨噬细胞趋化能力高于不运动组。Fuente等[13]发现单次剧烈运动（游泳至力竭）对巨噬细胞趋化作用没有影响，但是规律运动（每天游泳90分钟，持续20天）可使趋化作用显著提高。 Ortega等[14]在研究中也发现运动可诱导巨噬细胞趋化指数增加， 与运动后小鼠血清孵育可增加巨噬细胞趋化能力。 但适度运动改变腹腔巨噬细胞趋化作用还受多种因素影响，如参数的选择、测试的时间、运动强度、运动持续时间及使用的趋化因子类型等[15]。

Ortega等[14]用剧烈运动组（游泳至力竭，单次力竭运动） 小鼠血清或安静对照组血清与安静组来源腹腔巨噬细胞孵育，观察对巨噬细胞趋化作用的影响；测试运动后血浆皮质酮和催乳素浓度的变化， 用此浓度的血浆皮质酮和催乳素与巨噬细胞孵育， 观察离体时二者对巨噬细胞趋化能力的影响。 结果发现运动使巨噬细胞趋化指数增加， 与运动后小鼠血清孵育可增强巨噬细胞趋化能力。离体实验时，用运动后相同浓度的皮质酮和催乳素作用于巨噬细胞， 显示了与在体时相似的作用， 即与添加对照组浓度的皮质酮和催乳素组相比，均提高了巨噬细胞趋化作用。 因此，作者认为在运动诱导巨噬细胞趋化作用提高过程中， 皮质酮和催乳素可能发挥了介导作用。

Ortega等[16]后来又测定了剧烈运动后血浆中T3、T4浓度， 并且用此浓度的T3、T4在体外与巨噬细胞孵育，观察对其趋化作用的影响。 结果发现运动引起两种激素水平增高了104倍。 与运动后血浆中相似浓度的T3、T4孵育，巨噬细胞趋化作用相对于基础浓度T3、T4孵育时增加。因此，作者认为运动提高巨噬细胞趋化能力可能与甲状腺激素浓度增加有关。

3 运动对巨噬细胞抗原递呈能力的影响及可能机制

巨噬细胞是先天免疫和获得性免疫的桥梁， 它们散在于机体的各个部位， 可通过炎性反应和抗原递呈细胞的形式参与免疫应答。在抗原递呈过程中，巨噬细胞吞噬外源微生物到吞噬小体中， 然后外源蛋白被消化加工处理成抗原肽，这些肽与MHCⅡ类分子相联系，转移到巨噬细胞膜表面，即可与CD4+T淋巴细胞相互作用。 巨噬细胞与T细胞间相互作用可产生抗原特异性T细胞克隆，它最终能识别和摧毁入侵的外源微生物，提供长效免疫。 巨噬细胞抗原递呈能力对免疫功能至关重要，当这种功能受损，发病几率及感染致死几率将会上升[17]。 有关运动与巨噬细胞抗原递呈能力的研究主要集中在力竭运动。 从动物实验中得到的一些有力证据表明，力竭训练可抑制巨噬细胞抗原递呈能力[18-20]。

Woods和Ceddia等[18]研究了不同剂量运动对丙酸杆菌诱导巨噬细胞MHCⅡ抗原表达的影响， 结果发现运动对巨噬细胞表达MHC II分子产生消极影响 （影响程度与刺激程度有关），这将影响巨噬细胞将抗原递呈给T淋巴细胞的能力。 在该研究中Ceddia等没有对巨噬细胞抗原递呈能力进行直接测定， 所以该作者又设计了一个实验[19]，结果他发现力竭运动组在运动后3h和24h均可抑制巨噬细胞抗原递呈能力（约25%～34%），而适度运动组仅在运动后3h时抑制巨噬细胞抗原递呈功能； 模拟跑台环境控制组与安静对照组相比巨噬细胞抗原递呈能力下降（约4%～27%），但显著高于力竭运动组。 作者认为这种抗原递呈能力的降低不是由运动导致巨噬细胞数量及百分比差异引起的， 也不是因一些与抗原递呈功能相关的重要分子如胞间粘附分子1、B7-2或MHCⅡ表达差异引起的。 该作者后来进一步探索了运动抑制巨噬细胞抗原递呈能力的胞内机制，提出抗原加工处理能力存在缺陷是力竭运动抑制巨噬细胞抗原递呈能力的机制[20]。

4 运动对巨噬细胞吞噬功能的影响及可能机制

4.1 运动对巨噬细胞吞噬功能的影响

单次运动能提高巨噬细胞吞噬功能。 Ortega等[21]评估了高强度身体活动（游泳至力竭）对有无训练者巨噬细胞吞噬功能的影响， 发现单次高强度运动可引起无训练者巨噬细胞吞噬功能增强。 Forner等[22]用游泳运动至力竭小鼠血浆或安静组小鼠血浆与巨噬细胞孵育30分钟，发现运动后血浆能刺激巨噬细胞吞噬功能增强。Silveira等[23]发现1小时急速游泳训练后，大鼠巨噬细胞吞噬功能增加2.4倍。 da Silva Rossato等[24]研究发现，小鼠以5%体重负重游泳1小时， 可显著增强小鼠巨噬细胞吞噬功能。 Su等[25]认为剧烈运动（跑台运动至力竭）可以激活支气管肺泡巨噬细胞（BAM），提高其吞噬功能，但这种提高是一过性的，4小时后即回归正常水平。

长期中低强度运动可增强巨噬细胞吞噬功能。 报道显示小鼠进行每天90分钟持续20天的游泳训练[12]和12周跑台训练[26]，其腹腔巨噬细胞吞噬能力增强。Santos等[27]发现适度运动（每天1小时游泳训练，每周5天，共6周）使巨噬细胞吞噬功能增强。 Lee等[28]让小鼠(4周龄)进行5周高脂饮食诱导肥胖，然后分为安静组和运动组（10～22米/分，0%坡度，每周5次的跑台运动，持续8周），发现肥胖运动组腹膜巨噬细胞吞噬功能比安静肥胖组显著提高。 Leandro等[29]发现急性应激（玻璃杯限制大鼠活动，持续1小时）使大鼠巨噬细胞对大肠杆菌和酵母多糖吞噬能力下降， 而在训练加急性应激组中没有观察到这种变化。 表明此类急性应激可损害巨噬细胞吞噬功能， 而长期适度运动可通过增加巨噬细胞耐受性减弱因急性应激引起的巨噬细胞吞噬功能损害。

长期超负荷运动可抑制巨噬细胞吞噬功能。 本课题组研究表明，通过11周递增负荷训练，主要靠增加运动量诱导过度训练后， 大鼠腹膜巨噬细胞吞噬中性红的能力显著低于安静对照组（下降了约27%）[30]。

4.2 运动影响巨噬细胞吞噬功能的可能机制

早期的观点认为运动增强巨噬细胞吞噬功能是由激素介导的。 Orteg等[21]发现运动诱导的巨噬细胞吞噬功能活化过程中，皮质酮、催乳素和甲状腺激素可能起介导作用，因为血浆中这些激素浓度增加，且用运动后相同浓度上述激素离体情况下与巨噬细胞孵育时，同样增强了巨噬细胞吞噬功能。 Forner等[22]则认为运动诱导巨噬细胞吞噬功能提高过程中， 生理浓度的甲状腺素T4可能发挥了作用。

随着研究的深入，有人提出了不同的观点。Su等[25]认为剧烈运动激活BAM（支气管肺泡巨噬细胞）提高其吞噬活性这一过程是由清道夫受体和ICAM-1/CR3介导的。 Su等[31]同年发表了另一篇文章，提出剧烈运动诱导的M2型BAM吞噬能力的提高是由MARCO受体表达上调和刺激物分泌增加来介导的，运动对M1型BAM无此效应可能部分与NO相关抑制剂的固有分泌有关。 Su等[32]后来发表的文章又提出了新的观点，认为剧烈运动引起的BAM吞噬功能提高过程中，SP-A （表面活性蛋白A）起了主要作用。

上述有关运动影响巨噬细胞吞噬功能机制的研究多基于单次力竭运动或短时间运动， 对长期运动的相关研究较少。 本课题组研究发现，11周超负荷训练，可抑制腹膜巨噬细胞吞噬功能，使巨噬细胞胞内IGF-1和MGF基因高表达。离体实验发现IGF对巨噬细胞吞噬功能没有显著影响， 而MGF则呈浓度依赖性地抑制巨噬细胞吞噬功能。 据此，我们提出了MGF可能在超负荷训练抑制巨噬细胞吞噬功能过程中发挥了介导作用，这可能是超负荷运动抑制巨噬细胞吞噬功能的机制之一[3]。

5 运动对巨噬细胞分泌功能的影响及可能机制

5.1 运动对巨噬细胞分泌功能的影响

规律的有氧运动可以调控巨噬细胞炎性因子应答能力。巨噬细胞是参与免疫调控、炎症反应和组织重建的一种重要细胞，在内毒素（LPS）刺激时，巨噬细胞能释放多种炎性因子如IL-6、IL-1β、TNF-α和IL-12等。研究表明， 持续规律的有氧运动可以增强巨噬细胞对LPS的应答能力。 如Sugiura等[33]发现，与对照组相比，运动组小鼠（每周3天转轮运动，持续8周）腹腔巨噬细胞在LPS刺激时NO产生量和IL-1β生成量增加。

此外， 有氧运动对肥胖者巨噬细胞炎性因子应答能力也有调控作用。 如Cordero等[34]发现，与正常对照组相比， 肥胖大鼠巨噬细胞在有抗原LPS刺激时产生IL-1β、IFN-γ的能力受损， 这种因代谢综合征导致的紊乱可通过规律运动来改善，14周有氧运动 （跑台运动，21米/分钟，35分钟/天，5天/周）可以提高大鼠巨噬细胞IL-1β、IFN-γ对LPS的应答能力。 但也有人研究发现，高脂饮食可使小鼠腹膜巨噬细胞TNF-α表达量增加， 而适度运动训练可抑制其表达增加[35]。 运动如何影响肥胖大鼠巨噬细胞分泌功能还与饮食类型有关 （低脂或高脂饮食）[28]。

超负荷运动会抑制巨噬细胞炎性因子应答能力。运动模式不同，对巨噬细胞分泌功能的影响也不同。我们的研究发现，通过11周超负荷训练诱导过度训练，可抑制腹膜巨噬细胞对LPS的应答能力：在LPS刺激时，过度训练组巨噬细胞TNF-α和IL-1β生成能力显著低于安静对照组[36]。

5.2 运动影响巨噬细胞分泌功能的可能机制

Chen等[37]比较了C57BL/6小鼠安静时和进行8周跑台训练后的免疫应答（无LPS刺激）及LPS刺激时免疫应答的不同。 结果运动组小鼠显示了在体时更好的免疫适应， 即： 无LPS刺激时有较高水平的MAPK磷酸酶（MKP-1）mRNA；无LPS刺激时p38 MAPK活性较低，巨噬细胞MKP-1染色增加； 与安静组相比， 系统性施加LPS时， 运动组小鼠血清中IL-6和TNF-α含量较低，白细胞向腹膜腔浸润较少。此外，当运动组小鼠腹腔巨噬细胞在离体用LPS刺激时， 表现为：MKP-1蛋白表达增加；p38MAPK激活减少；IL-6、TNF-α和单核细胞趋化蛋白1减少。 最后，不施加别的因素2个月后，可以完全逆转因运动诱导的基础状态（无LPS刺激）下巨噬细胞MKP-1的染色程度增加，及在有LPS刺激时运动抑制的细胞因子的释放。因此，Chen等认为运动训练可上调小鼠巨噬细胞MKP-1从而影响巨噬细胞分泌炎性因子参与免疫应答。 MAPK介导了炎性因子的产生，而MKP-1通过负向调控巨噬细胞MAPK激活从而在维持胞内稳态过程中发挥关键作用。

6 运动对巨噬细胞抗病毒能力的影响及可能机制

抗病毒能力是巨噬细胞最为重要的功能之一。 我们就运动如何影响巨噬细胞抗病毒能力做过一篇综述[38]，结果表明：适度运动可增强巨噬细胞抗病毒能力，而力竭运动则抑制巨噬细胞抗病毒能力。运动改变巨噬细胞抗病毒能力除与运动属性（运动强度、持续时间、运动频率等）有关外，还受性别、年龄及营养补剂等多种因素的影响。对相关机制的研究表明，运动改变巨噬细胞抗病毒能力可能通过影响激素水平、 巨噬细胞吞噬功能、 胞内活性氧生成及一氧化氮合成等途径发挥作用。

7 运动对巨噬细胞抑瘤活性的影响及可能机制

7.1 巨噬细胞在肿瘤发生发展中的作用

肿瘤可以在不同的组织中产生， 但他们都有相似的特征：所有肿瘤都能产生生长因子，逃避凋亡，能无限制的分裂[39]。 在人及动物结肠癌模型中，肿瘤的生长也可以被看成是一种慢性炎症[40]。 巨噬细胞曾常被作为抑制肿瘤的典型代表，能通过其吞噬、细胞毒性及胞内杀伤机制抑制肿瘤生长。 它们散在于机体的各个部位， 通过炎性反应和抗原递呈细胞的形式参与免疫应答[41]。 一旦进入组织中，巨噬细胞即受周围环境中刺激或抑制信号的调控发挥多种功能。 腹膜巨噬细胞只有较低的功能活性，处在休眠或静息状态。 激活的T细胞和NK细胞释放的IFN-γ，可通过提高巨噬细胞对LPS的敏感性和上调活性氧、活性氮、Fc受体及MHCⅡ类分子的表达来增强巨噬细胞杀伤肿瘤及杀菌能力[42]。 除了要有启动信号外，还需其他信号的存在（如触发信号），从而使巨噬细胞的复杂功能如抗癌活性与杀菌能力达到最佳状态。如LPS可触发巨噬细胞强大的抑瘤能力和杀菌能力， 佛波酯豆蔻酸或酵母多糖可使巨噬细胞过氧化物O2-和H2O2生成增加。 但肿瘤相关巨噬细胞分泌的炎性蛋白却有利于肿瘤生长、增殖、转移和募集更多的炎性细胞[43,44]。 与肿瘤相关的巨噬细胞为肿瘤提供了一些生存因子，如：IL-1β、IL-6、COX-2[45,46]。 即巨噬细胞在肿瘤发生发展中具有多重作用。

7.2 运动对巨噬细胞抑瘤活性的影响

适度运动或力竭运动均可提高巨噬细胞抑瘤活性。 Woods等[47]分离小鼠适度运动和力竭运动后的巨噬细胞， 观察其在离体状态下是否能抑制肿瘤细胞生长（巨噬细胞毒性）。结果发现在运动后的不同时间点，适度运动组和力竭组来源巨噬细胞相对于安静对照组细胞毒性提高了约50%。 运动带来的这种好的潜在效应与巨噬细胞生成IL-1β、活性氮或活性氧中间产物及巨噬细胞数无关，而可能部分与TNF-α有关。 Davis等[48]的研究结果与Woods等的研究相似，他发现长时间单次运动对肺部肿瘤扩散有保护效应， 也能提高肺泡巨噬细胞抑瘤细胞毒性。 另有研究发现，短期运动（3～7天）也能增强年轻小鼠巨噬细胞抗癌活性（提高40%～70%），且此过程部分由巨噬细胞增加TNF-α和NO生成来介导，也可能通过增加对IFN-γ的敏感性来介导[49]。

无氧运动 （跳跃运动） 也可提高巨噬细胞抑瘤活性。 Lima等[50]观察了无氧运动（跳跃运动）对注射沃克256肿瘤细胞大鼠肿瘤生长和巨噬细胞功能的影响。雄性Wister大鼠（60天龄）分为安静组（C组）和运动组（E组）。 跳跃运动包括负重自身体重10%重量在水中进行跳跃运动，每次6组，每组10次。每周4次，持续8周。训练6周后， 每组中的一半用2×107沃克256肿瘤细胞接种。接种了肿瘤的安静组和运动组分别命名为T组、TE组。结果T组肿瘤重量为25g，体重降低，糖原储备耗尽，PIF表达增加。跳跃运动（TE）诱导肿瘤重量显著降低，促进肝糖原储备，防止了体重降低，降低了PIF表达。TE组吞噬功能和溶酶体体积增加。 表明无氧运动可增强先天免疫功能、减少肿瘤生长。

运动对巨噬细胞抑瘤活性的影响与年龄相关。 早期研究认为老年动物或人巨噬细胞功能不会有太大的改变[51]，但是这些实验的缺陷是没有考虑一些已经明确的刺激信号如IFN-γ、LPS对巨噬细胞可产生影响。后来证据表明老年动物或人巨噬细胞对这些经典刺激信号的反应会随年龄增加而减弱[52]。 巨噬细胞的这种低反应性被认为是年老者癌症发生率和疾病感染率增加的主要原因。 Lu等[53]观察了不同年龄（6月龄和22月龄）和长期运动（75%V02max，15～22米/分，45分钟/天，5天/周，持续16周）小鼠腹腔巨噬细胞对IFN-γ和LPS的应答能力。结果发现，增龄可使巨噬细胞对IFN-γ和LPS的应答能力降低，杀伤P815肿瘤细胞能力减弱。运动训练可显著增加两个年龄组的抑瘤能力， 且这种效应在年轻组更明显， 即运动对巨噬细胞抑瘤活性的影响与年龄相关。

8 总结

巨噬细胞具有抗原递呈、趋化、吞噬、分泌细胞因子、杀菌、抗肿瘤等多种生物学功能。 运动改变机体抗病能力这一过程与巨噬细胞密切相关——运动可全面而深刻地影响巨噬细胞功能：（1）运动可增强巨噬细胞趋化作用，其机制可能与皮质酮、催乳素、甲状腺激素浓度增加有关。 （2）力竭运动可抑制巨噬细胞抗原递呈能力，其机制可能与抗原加工处理能力缺陷有关。 （3）单次运动和长期中低强度运动均可增强巨噬细胞吞噬功能，但长期超负荷运动则会抑制巨噬细胞吞噬功能。（4） 规律的有氧运动可调控巨噬细胞炎性因子应答能力， 而超负荷运动则会抑制巨噬细胞炎性因子应答能力。 （5）适度运动可增强巨噬细胞抗病毒能力，而力竭运动则抑制巨噬细胞抗病毒能力， 其机制可能与激素水平、巨噬细胞吞噬功能和杀菌介质的改变有关。 （6）巨噬细胞在肿瘤发生发展中具有多重作用，适度运动、力竭运动甚至跳跃运动这种无氧运动均可提高巨噬细胞抑瘤活性，但运动带来的这种效应受年龄影响。

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