内科住院患者静脉血栓栓塞症的临床防治

户海宁

（广西中医药大学，广西 南宁 530001）

内科住院患者静脉血栓栓塞症的临床防治

户海宁

（广西中医药大学，广西 南宁 530001）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是一种多种危险因子共同参与其发病机制的全身性疾病，VTE最终产生两种主要的临床类型，包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），前者最为常见，而后者则较为严重。作为一种疾病的两种表现，DVT与PTE的防治方法相似，主要为抗凝治疗。文章就近年来内科住院患者静脉血栓栓塞症临床防治的相关研究进展进行阐述。

静脉血栓栓塞症；深静脉血栓形成；肺血栓栓塞症；防治

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是一种由遗传、环境、外伤、手术及行为等多种危险因子共同参与其发病机制的全身性疾病，VTE主要包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）两种临床类型[1]。DVT是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢，DVT常导致PTE和血栓后综合征（post thrombotic syndro- me，PTS），严重者显著影响生活质量甚至死亡[2]。PTE是来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病。由于DVT是引起PTE最常见的原因，两者关系密切，故现认为两者是同一疾病的2种不同临床表现（即VTE），是具有多种危险因素的潜在致死性疾病。

1 VTE流行病学特点

在血管疾病中，VTE的发生率处于急性冠状动脉综合征和脑卒中之后，是第三大常见血管疾病[3]。我国2009年的一项流行病学调查显示，重症监护病房中VTE的患病率27.0%，老年内科为9.7%，其中PTE为1.9%；呼吸衰竭患者为16.4%。机械通气者为 23.5%；脑卒中患者为 21.7%，急性感染性疾病为14.3%，心内科为4.0%[1]。由此看来，VTE在我国的发病率并不低，且具有高发病率、高病死率的特点。因此，VTE的诊治在我国越来越受到重视。

十九世纪中期，Virchow提出DVT发生的三大因素：静脉血流滞缓、静脉壁损伤和血液高凝状态，至今仍为各国学者广泛接受。有资料表明 10% 的院内死亡与VTE相关，而1/2或3/4院内发生VTE的患者是内科住院患者，70%～80%由PTE所致的院内死亡是内科住院患者。在未给予VTE预防的情况下，约 5%有VTE危险因素的内科住院患者可能发生症状性近端DVT，0.5%的患者可能发生PTE[4]。然而内科患者VTE预防性治疗并未得到应有的重视，国外资料表明仅有15%～49%的内科住院患者给予了VTE预防措施[5]，而外科手术患者中，高达 90% 的患者给予了VTE预防措施[6]。我国内科住院患者接受预防治疗的比率更低，仅为13%～20%[7]。因此加强内科住院患者VTE预防的认识是十分必要的。

2 内科住院病人VTE预防治疗的指征

表1 内科住院患者VTE风险评估

b.预期（不管是患者身体的原因还是医嘱）需卧床休息至少3天。

c.包括有蛋白C、蛋白S缺乏,LeidenⅤ因子、凝血酶原G20210A突变，抗磷脂抗体综合征。

Padua预测评分系统（表1）是目前最常用的内科住院患者VTE风险评估模式。该预测评分系统包括11项VTE危险因素，评分<4分，为低VTE风险，评分≥4分，则为高VTE风险[8]。出血是抗凝治疗的主要并发症，因此对患者进行VTE发生风险评估的同时，必须对其进行出血风险的评估，做到对每一位患者两种风险动态评估。

3 内科住院患者的VTE预防措施

基础疾病的治疗是VTE一级预防的首位，此外，危险因素的去除也是静脉血栓栓塞症预防的重点之一，如避免长期卧床、纠正呼吸衰竭、纠正心力衰竭等措施。如果诱因不能去除则采取药物等其他方式[1]。

3.1 一般性预防措施

一般性预防措施包括：适当补液、早期下床、早期功能锻炼、抬高下肢、主动和被动活动下肢、做深呼吸及咳嗽动作，建议患者保持良好的生活习惯，戒除烟、酒等不良嗜好。虽然早期活动被认为是预防VTE最简单的方法，但迄今为止还未有对早期活动作为唯一预防方法的有效性研究。据统计，反而院内很大一部分VTE发生于活动中的患者，早期活动作为VTE预防唯一措施的有效性尚存争议[9]。

3.2 机械性预防措施

机械性预防措施是利用机械原理加速下肢静脉血液回流，减少血液滞留，从而降低下肢DVT的发生率。主要包括梯度加压弹力袜、间歇充气加压装置等。机械预防措施存在一定局限性，这些装置多导致患者活动不变，且弹力袜常导致患者下肢皮肤破损或溃疡，间断充气加压装置如安置不当或过度使用可引起瘀斑或其他软组织损伤[6]，故多数患者依从性欠佳。单独使用机械方式仅适用于有预防性抗凝禁忌症者和有高危出血风险的患者，出血风险降低后，仍建议与药物预防联合应用。

3.3 药物预防措施

目前抗凝药物被公认为是内科住院患者VTE预防最有效的措施。目前临床上常用的抗凝药物仍主要为：肝素类（普通肝素、低分子肝素）和维生素K拮抗剂（VKA）。近年来不断有新型抗凝药物问世，如磺达肝癸钠（Fondaparinux Sodium）、阿哌沙班( Apixaban)、达比加群酯（Dabigatran Etexilate）、利伐沙班（ivaroxaban）等。

3.3.1 普通肝素

普通肝素已在临床上使用近20余年，目前临床上预防VTE最长应用的是低剂量普通肝素（LDUH）皮下注射。使用LDUH可明显降低无症状DVT的患病率，但不能明显降低住院病死率[10-12]。在ICU住院患者中，使用LDUH使发生VTE的风险降低了55%[11，13]。LDUH常规用量为5000U，3次/d[14』。

3.3.2 低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)

LMWH临床上常用的有依诺肝素和达肝素，因这类药物的半衰期明显长于普通肝素，所以预防VTE时均采用每日1次皮下注射的给药方案，依诺肝素常用剂量为40mg，达肝素为5000 U[15]。国外一项多中心随机对照临床研究显示，LMWH组较安慰剂组发生VTE的危险减少50%[16]。LMWH的疗程为6～14d，而疗效可长达3个月。

比较LDUH与LMWH预防VTE的随机对照试验的meta分析结果表明，既不能证明也不能否定两种药物间预防VTE的获益或增加主要出血风险的伤害有何显著区别，但提示LMWH比LDUH可更多减少VTE的发生率（RR 0.48;95% CI,0.24～0.99)[17]。

3.3.3 维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA)

维生素拮抗剂临床上最常用的药物为华法林，针对该类药物的随机对照研究较少，一项针对口服华法林钠接受化疗的311例进展期乳腺癌患者的随机对照研究显示，有症状的VTE患病率在低剂量华法林钠组 [INR维持在1.3～1.9]为0.8%，而安慰剂组为4.5%[18]。

3.3.4 磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium）

磺达肝癸钠是通过抑制活化的Ⅹ因子达到抗凝作用，与普通肝素和LMWH的不同作用机制是其不抑制Ⅱa因子。磺达肝癸钠用法为2.5mg1次/天皮下注射。其药物半衰期长于任何现正在使用的LMWH，经肾脏排泄。因此肾功能异常的患者应慎用。一组磺达肝癸钠应用于年龄>60岁的内科住院患者中的随机对照试验表明，磺达肝癸钠可使VTE的发生率降低接近50%，0.2%患者发生了主要出血事件[19]。

3.3.5 利伐沙班、达比加群酯、阿哌沙班

肝素和VKA类药物目前仍是临床上最常用的抗凝药物，具有一定有效性及安全性，但 VKA 存在起效慢，安全窗口窄等不足，且需要严格地检测国际标准化比值 (INR)，INR结果又受多种因素的影响，对于依从性差的病例操作有一定的风险。肝素类药物给药途径多位静脉和皮下给药，操作上有些不便，同时，肝素诱导性血小板减少症(HIT) 也是肝素类药物不容忽视的罕见却严重的不良反应。

利伐沙班、达比加群酯成为近几年来学术界所关注的新药。这些新药与VKA作用于多个凝血因子位点的机制不同，而是直接作用于单一凝血因子靶点(Ⅱa 或Ⅹa 因子)[20]。

利伐沙班(Rivaroxaban)可直接抑制凝血过程中的Xa 因子，国外的一项研究表明，单独使用利伐沙班与传统的低分子肝素联合华法林方案在PTE的初始和长期治疗中，疗效无明显统计学差异，且具备无需监测INR的优点[21]。达比加群酯(Dabigatran Etexilate)是一种直接凝血酶抑制剂，Sam-Schulman[22]等关于达比加群酯(150mg bid)与华法林[剂量根据INR(2.0～3.0)调整] 在治疗急性静脉血栓栓塞患者的研究中表明，两种药物预防VTE复发及安全性的作用相当，且达比加群酯亦无需监测INR值。相信这些新型抗凝药物在不久的将来会对VTE传统抗凝方案发出强有力的挑战。

3.3.6 阿司匹林或其它抗血小板药物

基于阿司匹林的低价位、可以口服、较低的出血风险及无需监测凝血功能这些优势，阿司匹林是用于VTE预防很有吸引力的药物，尤其是在一些边远山区，经济卫生条件有限，无法监测凝血功能的患者。近期WARFASA［23］研究结果及国内赵梦华[24］等研究表明，对已停用抗凝治疗的无激惹原因的VTE患者给予阿司匹林治疗可减少再发VTE风险，并且不增加严重出血风险。而近期发表的ASPIRE研究结果则表明，与安慰剂相比阿司匹林无明显降低再发VTE 的作用，但由于可明显减少主要血管事件发生率，因而可改善净临床获益［25］。故阿司匹林预防VTE仍存在一些争议，尚待进一步研究。

4 总结

VTE在内科住院患者中属于常见病，重点在于预防。加强临床医生在患者入院时及住院期间评估VTE风险的意识，对于高VTE风险的内科住院患者VTE预防措施，可以有效减低VTE所带来的风险。抗凝药物仍是预防VTE的主要措施。基于LWMH疗效、安全性、效价比得到广泛认可，每日给药一次较方便，所以作为首选预防用药。若患有严重肾功能不全患者应首先考虑给予普通肝素。磺达肝癸钠应作为有肝素诱导的血小板减少症病史患者的首要选择。阿哌沙班、达比加群和利伐沙班大规模3期临床试验结果令人鼓舞，相信将来会对肝素加华法林这一传统的VTE抗凝治疗方案发出强有力的挑战。机械性预防应用于有药物预防禁忌症的患者。但对禁忌症应进行频繁的再评估，一旦禁忌症消除时应启动药物预防。阿司匹林具有低价位、口服、较低的出血风险及无需监测凝血功能的优点，虽作为VTE的预防措施仍存争议，但目前越来越多的学者提出应当重新审视其在VTE预防中的地位。

[1] 中华医学会老年医学分会，中华医学会呼吸病学分会.内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议[J].中华老年医学杂志,2009,28(1):l-7.

[2] 中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2 版）[J].中华外科杂志, 2012,50(7): 611-614.

[3] Cushman M.Epidemiology and risk factors for venous thrombosis[J].Semin Hematol,2008,(44):62-69.

[4] STEVENS S M，DOUKETIS J D．Deep vein thrombosis prophylaxis in hospitalized medical patients:current recommendations,general rates of implementation,and initiatives for improvement[J].Chin Chest med,2010, (31):675-689.

[5] PIAZZA G,FANIKOS J,ZAYARUZNY M,et al.Venous thromboembolic events in hospitalized medical patients [J].Thromb Haemost,2009,(102):505-510.

[6] CAPRRINR J A,ARCELUS J,SENGAL L R,et al.The use of low molecular weight heparins for the prevention of post operative venous thromboembolism in general surgery. A survey of practice in the United States[J].Int Angiol, 2002,(21):78-85.

[7] 李小鹰.科住院患者深静脉血栓栓塞的风险与防治[J].国实用内科杂志,2011,31(1):34.

[8] BARBAR S,NOVENTA F，ROSSETTO V,et al.A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboem.

[9] National Institute for Health and Clinical Excellence. Reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism)in patients admitted to hospital (2010updated) Accessed from:http://guidance. nice.org.uk/cg92.

[10] Gallus AS,Hirsh J,Tutle RJ,et a1.Small subcutaneous doses of heparin in prevention of venous thrombosis[J].N Eng l J Med,1973,(288):545-551.

[11] Cade JF.High risk of the critically ill for venous Thromboembolism[J].Crit Care Med,1982,(10):448-450．

[12] Belch JJ,Lowe GD,W8fd AG,et at．Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low-dose heparin[J]. Scott Med J,1981,(26):115-117.

[13] Kapoor M，Kupfer YY.Tessler S.Subcutaneous heparin prophylaxis significantly reduces the incidence of venous thromboembolic events in the critically ill[J].Crit Care Med,1999,(27 Suppl):A69.

[14] King CS，Holley AB，Jackson JL，et al．Twice vs three times daily heparin dosing for thromboembolism prophylaxis in the general medical population:a meta analysis[J]. Chest,2007,(131):507-516.

[15] KIERKEGAARD A,NORGR EN L.Graduated compression stockings in the prevention of deep vein thrombosis in patients with acute myocardial infarction[J].Eur Heart J,1993,(14):1365-1368.

[16] Dentali F,Douketis J D,Gianni M,et a1.Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients[J].Ann Intern Med,2007,(146):278-288.

[17] KAHN S,LIM W,DUNN A S，et al.Prevention of VTE in nonsurgical patients.Antithrombotic therapy and Prevention of thrombosis，9thed：American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest,2012, (141):e195s-e226s．

[18] Levine M,Hirsh J,Gent M,et al,Double-blind randomised trial of a very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer[J].Lancet, l994, (343):886-889.

[19] COHEN A T,DAVIDSON B L,GALLUS A S,et al.Efficacy and Safety of fond aparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial[J]. M J,2006,(332): 325-329.

[20] 叶炜,刘昌伟.脉血栓栓塞症抗凝新药物[J].协和医学杂志,2013,4(1):52-57.

[21] EINSTEIN-PE Investigators,Büller HR,Prins MH,et al.Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism[J].Engl J Med,2012,(366):1287 -1297.

[22] Schulman S,Kearon C,Kakkar AK,et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism[J]. N Engl J Med,2009,(361):2342-2352.

[23] BECATTINI C,AGNELLI G,SCHENONE A,et al． Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2012,(366):1959-1967.

[24] 赵梦华,田洪森,石建平,等.阿司匹林预防再发静脉血栓栓塞症的研究[J].现代医学,2014,42(4):388-391.

[25] BRIGHTON T A,EIKELBOOM J W,MANN K,et al.Lowdose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2012,(367):1979-1987.

Clinical prevention of venous thromboembolism in hospitalized medical patients

Venous thromboembolism (venous thromboembolism, VTE) is a systemic disease which multiple risk factors involved in the pathogenesis, VTE finally produced two major clinical types, including deep venous thrombosis (deep venous thrombosis, DVT) and pulmonary thromboembolism (pulmonary thromboembolism, PTE), The former is most common, While the latter is more serious. As two kinds of manifestations of one disease, the preventive treatments of DVT and PTE are similar, mainly for anticoagulation therapy. This article reviews the related research progress about clinical prevention of venous thromboembolism in hospitalized medical patients.

Venous thromboembolism; deep venous thrombosis;pulmonary thromboembolism;prevention

R543.6

A

1008-1151(2015)01-0112-03

2014-10-08

户海宁（1986－），男，山东人，广西中医药大学内科学在读研究生。