黄芪颗粒治疗小儿病毒性心肌炎效果的系统评价

祁 佳 朱 建 张宇锋

1.上海交通大学医学院附属新华医院药剂科，上海 200092；2.南京中医药大学附属江阴市中医院神经内科，江苏 江阴 214400；3.南京中医药大学附属江阴市中医院呼吸内科，江苏 江阴 214400

病毒性心肌炎（viral myocarditis）是人体感染嗜心肌性病毒引起的心肌非特异间质性炎症，为小儿常见疾病，年龄愈小，患病率愈高，遗传和年龄是重要相关因素[1]。常规西医治疗以休息并给予大剂量维生素C、促心肌能量代谢的药物、抗生素或抗病毒药治疗为主[2]。有研究表明，黄芪能抑制柯萨奇病毒并降低心肌细胞凋亡和坏死[3]。临床研究中黄芪类药物治疗小儿病毒性心肌炎效果显著，临床上以应用黄芪注射液为主。已有诸多研究报道黄芪注射液治疗小儿病毒性心肌炎的系统评价[4-5]，针对黄芪颗粒治疗小儿病毒性心肌炎的系统评价罕见临床报道。本研究收集了近年来以常规西医治疗加用黄芪颗粒为主治疗小儿病毒性心肌炎的随机对照试验，并对其疗效进行综合评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索从建库到2014年8月15日的中文数据库和外文数据库。中文文献检索中国知网数据库（China national knowledge infrastructure database，CNKI）、万方数据库（Wanfang Database）、重庆维普中文科技期刊数据库（Chongqing VIP Chinese science and technology periodical database，VIP）、中国生物医学文献数据库（Chinese biomedical literature database，CBM）和中国中医药期刊文献数据库（Traditional Chinese medical periodical literature database，TCM Online）。外文文献检索 EMBASE、PUBMED、MEDLINE、AMED、CINAHL和Cochrane图书馆。

按各数据库的特点采取相应的检索策略和检索，中文检索词包括“黄芪颗粒”和“病毒性心肌炎”。英文检索词包括“Astragalus granule”和“viral myocarditis”。并限定为小儿病毒性心肌炎。此外，手工检索所有文献附录的参考文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①采用随机对照设计方案；②纳入患者均为小儿病毒性心肌炎；③年龄1～16岁，性别、种族不限；④试验措施以西医常规治疗基础上加用黄芪颗粒为主；⑤对照组采用西医常规治疗。排除标准：①采用半随机分组；②试验措施为其他中药治疗措施；③对照措施为相互对照。

1.3 疗效评价指标

①痊愈：症状体征消失，心电图和（或）Holter正常，运动试验阴性；好转：症状体征消失或期前收缩减少50%以上，心电图正常或偶发期前收缩，运动试验（+）；未愈：症状体征反复，心电图和（或）Holter复查异常或运动试验（+）。或②治愈：症状与体征完全消失，心电图、心肌酶谱恢复正常；显效：症状与体征消失，心电图、心肌酶谱好转；有效：症状与体征改善，心电图、心肌酶谱好转；无效：症状与体征无改善或病情恶化。或③显效：症状与体征完全消失，心电图、心肌酶谱恢复正常；有效：症状与体征基本恢复正常，心电图、心肌酶谱等检查明显好转；无效：临床症状、体征、心电图和心肌酶谱等检查未见任何变化，甚至加重。

1.4 质量评价和资料提取

依据统一质量评价表格，由两位研究者分别对符合纳入标准的原始文献进行质量评价和资料提取，并进行交叉核对，分歧则由讨论或另外一位研究者协助解决。对原始文献资料不明确的地方则通过致电作者获取相关信息。采用Cochrane评价员手册评价纳入文献的偏倚风险[6]，主要内容包括随机分配产生、分配隐藏、盲法、数据的完整性和选择性报告结果等。同时采用Jadad质量记分法评价研究方法学质量[7]，总分为1～5分，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.5 统计学方法

根据提取的资料，总结分析各个纳入原始研究的特征。如果纳入研究提供的数据不能进行Meta分析，则只进行描述性定性分析。如果能进行Meta分析，则应用Cochrane协作网RevMan 5.3软件进行Meta分析[8-9]。计数资料用比值比（odds ratio，OR），以 95%可信区间（confidence interval，CI）表示；连续变量资料用均数差（mean difference，MD），以 95%CI表示。合并研究间若存在异质性（P＜0.1，I2≥ 50%），则分析产生异质性的原因，并采用亚组分析，未找到产生异质性的原因，则采用随机效应模型进行Meta分析；合并研究间若无异质性（P＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型进行Meta分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究概述

共检出相关研究103项，均为中文文献。排除重复检索，初步筛选出文献24篇。仔细阅读二次筛选文献的全文，最终5项随机对照试验[10-14]被纳入本系统评价。所有纳入研究均在国内进行，无临床多中心协作研究，5项研究共纳入患者463例。所有纳入研究均为病毒性心肌炎。各纳入研究治疗组、对照组常规治疗均相同，三项研究[10-12]治疗组加用黄芪颗粒，两项研究[13-14]治疗组加用黄芪颗粒及维生素C。所有纳入研究均明确疗程。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量

2项研究[10-11]未介绍随机方法，3项研究[12-14]应用随机数字表。5项研究[10-14]均未进行分配隐藏，均未提及盲法，结果数据性均完整，均无选择性报道结果。采用Jadad评分标准对每项研究的方法学质量进行评价，得分均<3分。纳入研究的偏倚风险及Jadad评分见表2。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 结局指标

5项研究[10-14]均比较了临床疗效总有效率[总有效率=（痊愈数+好转数）/总体数，或（治愈数+显效数+有效数）/总体数，或（显效数+有效数）/总体数]；2 项研究[10,12]比较了痊愈率（治愈率）；2项研究[13-14]比较了心肌酶谱指标；1项研究[12]比较了白介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）；1项研究[13]比较了指标恢复正常时间；2项研究[10-11]报道了不良反应。5项研究主要结局指标、效应值及不良反应见表3。

表2 纳入研究的偏倚风险及Jadad评分

表3 纳入研究的主要结局指标、结果及不良反应

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 5项研究共有病例463例，治疗组231例，对照组232例。分析异质性示Chi2=0.40，P=0.98，I2=0%。提示以上研究具有同质性，故而采用固定效应模型；合并效应值 OR=3.85（95%CI：2.24～6.63，Z=4.87，P＜0.00001），菱形位于中线右侧，提示治疗组和对照组的总有效率差异有统计学意义，利于治疗组（图 1）。

2.4.2 治愈率 2项研究共有病例144例，治疗组72例，对照组72例。分析异质性示Chi2=0.43，P=0.51，I2=0%。提示以上研究具有同质性，故而采用固定效应模型；合并效应值 OR=2.35（95%CI：1.09～5.10，Z=2.17，P=0.03），菱形位于中线右侧，提示治疗组和对照组的治愈率差异有统计学意义，利于治疗组（图2）。

2.4.3 肌酸激酶同工酶指标 2项研究共有病例217例，治疗组109例，对照组108例。分析异质性示Chi2=4.88，P=0.03，I2=80%。提示以上研究具有异质性，故而采用随机效应模型；合并效应值MD=-10.75（95%CI：-15.66～-5.85，Z=4.30，P＜0.0001），菱形位于中线左侧，提示治疗组和对照组的肌酸激酶同工酶指标差异有统计学意义，利于治疗组（图3）。

图1 治疗组与对照组总有效率比较

图2 治疗组与对照组治愈率比较

2.4.4 乳酸脱氢酶指标 2项研究共有病例217例，治疗组109例，对照组108例。分析异质性示Chi2=2.01，P=0.16，I2=50%。提示以上研究具有异质性，故而采用随机效应模型；合并效应值MD=-19.84（95%CI：-27.09～-11.87，Z=5.01，P＜0.00001），菱形位于中线左侧，提示治疗组和对照组的乳酸脱氢酶指标差异有统计学意义；利于治疗组（图4）。

2.4.5 谷草转氨酶指标 2项研究共有病例217例，治疗组109例，对照组108例。分析异质性示Chi2=0.17，P=0.68，I2=0%。提示以上研究具有同质性，故而采用固定效应模型；合并效应值MD=-8.57（95%CI：-11.28～-5.87），Z=6.21，P＜0.00001），菱形位于中线左侧，提示治疗组和对照组的谷草转氨酶指标差异有统计学意义；利于治疗组（图5）。

3 讨论

图3 治疗组与对照组肌酸激酶同工酶指标比较

图4 治疗组与对照组乳酸脱氢酶指标比较

图5 治疗组与对照组谷草转氨酶指标比较

小儿病毒性心肌炎多见于学龄前期和学龄期儿童，其发病机制尚不完全清楚，目前研究提示主要与病毒感染及继而引起的免疫反应有关[15]。病毒感染早期对心肌细胞产生直接损害作用，而后发生体液免疫及细胞免疫导致心肌细胞发生变性、坏死；大量氧自由基因心肌缺血释放入心肌细胞膜内，使细胞膜通透性增加，心肌进一步坏死；病毒刺激诱发自身免疫反应，进一步加剧心肌损害[1]。

黄芪颗粒是由优质中药黄芪经现代制药工艺制成的中药颗粒，主要化学成分包括黄芪多糖、黄芪皂苷和异黄酮类化合物等20余种氨基酸[16]。黄芪可有效抑制病毒繁殖，可诱发体内干扰素生成，抑制病毒复制，发挥明显抗病毒作用；能修复病毒感染对心肌细胞造成损伤，提高细胞及体液免疫力，保护心肌；有强力抗氧自由基作用，可稳定细胞膜；能扩张冠状动脉，改善心肌能量代谢，避免心肌继发性损伤，促使心律恢复正常[17-20]。

本研究虽然纳入5项原始研究，Meta分析结果显示，治疗组临床治愈率、总有效率高于对照组，差异有统计学意义；并且心肌酶谱指标有效降低，差异有统计学意义；在安全性方面，所有纳入研究均未报道治疗组有严重不良反应发生。

纳入研究质量较低是影响本次系统评价结论的一个重要原因：2项研究随机方法不明确，均未述及随机分组方案隐藏；均未采用盲法；研究者及患者依从性情况不明确；随访时间不明确；未进行样本数估算；统计分析未有可信区间估计。这些研究都可能引起偏倚，偏倚可能性的存在一定程度上会影响研究结论的准确性。在本研究中，临床治愈率和总有效率判断有一定的主观性，结论准确性可能受盲法实施的影响，但心肌酶谱为客观指标，不受其影响。

综上所述，黄芪颗粒为主治疗小儿病毒性心肌炎临床效果显著，临床安全性较好。但由于本系统评价纳入研究的总体质量较低，研究的数量和样本量均较小，本次评价属于初步结论，尚需要更多高质量、多中心、大样本、严格设计的随机对照试验来进一步验证其疗效与安全性，以获取最佳证据。

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