12例胸腺非典型类癌的临床分析

苏凯 邹霜梅 陈舒兰 黄进丰 陈新杰 王大力 高树庚#

中国医学科学院肿瘤医院1胸外科，2病理诊断科，3病案室，北京100021

12例胸腺非典型类癌的临床分析

苏凯1邹霜梅2陈舒兰3黄进丰1陈新杰1王大力1高树庚1#

中国医学科学院肿瘤医院1胸外科，2病理诊断科，3病案室，北京100021

目的探讨胸腺非典型类癌（thymus atypical carcinoid，TAC）的临床特点，为TAC的正确诊断和治疗提供资料及积累经验。方法收集1999年至2014年收治的12例TAC患者的临床和病理资料进行归纳分析，同时复习文献。结果12例患者的临床症状及体征无特异性，影像学检查可见前纵隔肿物。10例接受手术切除肿瘤，2例仅接受切取活检和穿刺活检。病理及免疫组化诊断为TAC。4例患者未接受辅助治疗，3例接受化疗，2例接受放疗，2例接受化疗联合放疗，1例接受同步放化疗。平均随访25.6个月（8～46个月），4例患者死于疾病进展（生存时间分别为10、25、39和40个月），3例发生肿瘤进展后仍存活（生存时间分别为43、44和46个月），4例获得无进展生存（生存时间分别为8、10、11和16个月），1例随访9个月后失访。结论TAC是一种罕见的恶性肿瘤，影像学检查结合病理及免疫组化可予明确诊断，手术是首选的治疗方法，但患者的预后较差。

胸腺肿瘤；神经内分泌肿瘤；类癌；非典型类癌

Oncol Prog,2015,13(3)

TAC是一种发生在胸腺的罕见肿瘤，属于原发性胸腺神经内分泌肿瘤。TAC由Rosai等于1972年首次报道并命名[1]，国际上的报道迄今仅有一百多例[2]。为进一步了解TAC的临床特征，本研究对12例该病患者的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献，以期为其正确诊断和治疗提供参考。

1 资料与方法

1999年1月至2014年12月中国医学科学院肿瘤医院共收治了12例TAC患者。所有患者均经病理学检查结果确诊。其中男性9例，女性3例。平均年龄为52岁（29～76岁）。6例为体检发现，6例因咳嗽、呼吸困难、胸痛等症状就诊。1例合并直肠类癌，1例有乳腺浸润性导管癌手术化疗史，1例有胃间质瘤病史。所有患者均无皮质醇增多症或类癌综合征。

对12例TAC患者的影像学表现、病理学检查结果、治疗、预后及随访资料进行整理分析。

2 结果

2.1 影像学表现

术前X线检查了5例患者，可见纵隔增宽，其中1例可见左肺受压伴胸腔积液。CT检查显示：12例患者的病灶均位于前纵隔，最大为9.2 cm× 14 cm，最小为2.7 cm×3.7 cm。

8例患者的CT检查在本院进行（3例为增强扫描，5例为平扫）。其中5例的肿物边界清楚；3例边界不清，肿物外压支气管、大血管或侵犯脂肪。5例CT平扫中，3例肿物密度不均匀，其中1例伴钙化灶；另2例肿物密度均匀。3例增强CT中，2例肿物呈不均匀强化，其中1例以边缘强化为主。3例的CT诊断为恶性肿瘤：其中1例与支气管大血管关系密切，伴胸腔积液；1例压迫上腔静脉伴多发肝转移；1例侵犯周围脂肪，伴肺部多发转移瘤。其余5例被CT诊断为胸腺瘤。

4例患者的CT检查在外院进行，其中3例肿物被诊断为胸腺瘤，1例被诊断为心包积液。1例肿物经外院MRI检查诊断为胸腺瘤；1例经全身PET-CT检查见肿物边缘放射性摄取增高，延迟前后最大标准摄取值分别为1.7和1.8，被诊断为胸腺瘤；1例经支气管镜检查见支气管外压性改变。4例经腹部和颈部超声检查，其中1例为肝多发转移瘤，余3例正常。

2.2 术前穿刺检查结果

4例接受了B超或CT引导下的纵隔肿瘤（肿物）穿刺活检术；病理学诊断结果：2例为非典型类癌，1例为类癌，1例为胸腺肿瘤；细胞学检查结果：1例发现肿瘤细胞（不除外类癌），1例见少数异型性细胞，1例见轻度异型性上皮细胞，1例见异型性不明显的小圆形细胞。

2.3 治疗

12例患者中，10例接受了肿物切除术治疗（7例在本院进行，3例在外院进行），其中1例术前接受化疗，肿瘤缩小后接受手术治疗。1例伴肝多发转移患者接受了肿物切取活检术，1例伴双肺转移患者接受了肿物穿刺活检术。

2.3.1 辅助治疗情况 10例手术切除的患者中，4例术后未接受辅助治疗。其余6例患者中，2例术后接受单纯化疗，2例接受单纯放疗，1例接受化疗后放疗，1例接受同步放化疗。后续共6例患者出现肿瘤进展，其中1例接受了化疗和放疗，1例接受了化疗、生长抑素治疗和靶向治疗，1例于放疗后肿瘤进展，继续接受化疗和血管生成抑制剂治疗。2例未行手术切除的患者中，1例接受化疗和放疗；1例先后接受化疗、伊马替尼、替吉奥、生长抑素和贝伐珠单抗等治疗。

2.3.2 手术治疗情况 10例接受肿瘤切除手术的患者中，5例接受了胸骨正中切口，3例接受了胸腔镜入路，1例接受了左后外开胸切口，1例接受了胸骨横断切口。6例术中见完整包膜，1例无包膜，3例外院手术患者未描述肿瘤包膜情况。肿瘤质地：4例为质韧或中等硬度；3例为囊实性，质软；3例被描述为质硬。6例肿瘤肉眼可见无外侵或仅与周边组织疏松粘连（其中1例外压肺叶部，造成肺不张伴胸腔积液）。2例肿瘤与周围心包血管局部粘连较紧密：其中1例侵犯心包伴心包积液，1例侵犯纵隔胸膜、膈神经、右肺上叶、心包上腔及左右头臂静脉。8例患者被完整切除肿瘤；其中5例被同时切除肿瘤周围脂肪组织，1例被切除少部分肺叶，2例被切除周围淋巴结。2例患者被部分切除肿瘤：其中1例于术前化疗后，被同时切除部分肺、部分膈神经和心包，被清扫纵隔淋巴结，但肿瘤侵犯腔静脉及左右头臂静脉的部分难以切净，有残留；1例肿瘤侵犯心包伴大量心包积液，外院手术同时切除部分肿瘤和心包，但肿瘤有残留。4例术中标本被送检冰冻病理，结果提示2例为神经内分泌肿瘤，1例为低度恶性上皮来源肿瘤，1例为胸腺瘤。3例患者于术后出现单侧膈肌麻痹，无其他术中、术后并发症。

2.4 病理特点及临床分期

根据世界卫生组织病理诊断标准（2004年版），11例手术切除标本和1例穿刺标本的病理诊断均为TAC。镜下形态学符合神经内分泌肿瘤，均伴灶状坏死，核分裂象2～7个/10HPF（图1）。3例出现囊性变，3例见脉管瘤栓，2例侵犯肿瘤被膜，3例侵犯周围脂肪组织，1例侵犯纵隔胸膜。2例被切除周围淋巴结，未见淋巴结转移。10例免疫组化检查提示为非典型类癌，结果为AE1/AE3阳性、CD56强阳性（图2A）、Ki-67为5%～20%（图2B）、嗜铬粒蛋白A（Chr A）阳性（图2C）和突触素（Syn）阳性（图2D）。

参照胸腺肿瘤Masaoka-Koga分期，除1例外院手术患者因手术病理资料缺失而无法分期外，11例患者的临床分期为：Ⅰ期4例，Ⅱa期1例，Ⅱb期2例，Ⅲ期2例，Ⅳb期2例。

2.5 随访及预后

本研究对12例患者进行了随访，平均随访时间为25.6个月（8～46个月），1例随访至术后9个月失访。

10例手术患者中有6例术后肿瘤进展，距手术时的平均时间为25.6个月（6～39个月）。其中1例失访；2例肿瘤进展后存活，生存时间分别为43个月和46个月；3例死亡，生存时间分别为25个月、39个月和40个月；4例患者截至本研究报道时仍处于无进展生存状态，生存时间分别为8个月、10个月、11个月和16个月。

2例未接受手术切除的Ⅳb期患者中，1例接受化疗和放疗，26个月后出现肺转移灶但依然生存（生存时间为44个月）；1例先后接受化疗、伊马替尼、替吉奥、生长抑素和贝伐珠单抗等治疗，纵隔肿瘤缩小，但死于肝转移瘤持续进展（生存时间为10个月）。

3 讨论

TAC约占胸腺神经内分泌肿瘤的40%[2]，好发于55岁左右的男性[3-6]。本研究中患者以男性为主（9/12），平均年龄达52岁，与文献报道一致。

3.1 TAC早期症状无特异性

TAC早期症状不明显，部分患者为体检时发现。出现症状缺乏特异性，大多数患者呈纵隔内占位压迫症状，表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难；往往就诊较晚，20%～40%的患者在就诊时已出现胸壁、肺、肝、脑等转移[7]。本研究的12例患者中有6例患者为体检时被发现，6例因出现咳嗽、呼吸困难、胸痛等症状于就诊时被发现。1例患者就诊时已有双肺转移，1例伴有肝多发转移灶。这些与文献报道的疾病特点一致。

TAC可产生多种激素，出现类癌综合征或皮质醇增多症[8]；本组患者无类癌综合征和皮质醇增多症的表现。另有文献报道，14例TAC患者中有1例发生MEN-1突变[9-10]。本研究未检测MEN-1，该病患者应在必要时检查MEN相关基因的突变情况。

3.2 TAC影像学检查无特异性

本研究中，5例患者的X线检查表现为纵隔增宽。CT平扫密度可均匀或不均匀，增强CT扫描的病灶呈轻至中度的不均匀性强化，肿块较大时其内常见不成熟血管影及液化坏死区域[11]。本研究中增强CT扫描的肿物呈不均匀强化或边缘强化，CT平扫密度均匀或不均匀可伴钙化，部分肿瘤边界清晰，部分肿瘤边界不清，可外压心包、大血管、支气管和侵犯周围脂肪组织。

3.3 TAC确诊依靠病理检查

该病的镜下可见神经内分泌肿瘤，伴灶状坏死，核分裂象易见（2～7个/10HPF），符合非典型类癌的特征[12]。胸腺神经内分泌肿瘤表达神经内分泌标志Chr A、Syn、NSE、NCAM/CD56、细胞角蛋白（AE1/AE3、CAM 5.2），免疫反应常阳性[13]。本研究中，12例患者与胸腺神经内分泌肿瘤的免疫反应表现一致；有4例患者接受了肿瘤穿刺活检，病理结果的符合度很高，具有重要的临床意义。

肿瘤分期是患者预后的重要因素。根据胸腺内分泌类癌最常用的Masaoka-Koga分期系统[14]，本研究中Ⅰ期患者有4例、Ⅱa期1例、Ⅱb期2例、Ⅲ期2例、Ⅳb期2例；其中Ⅰ～Ⅱ期患者的手术均为完整切除，Ⅲ期患者为部分切除，Ⅳ期患者仅接受了肿瘤活检或穿刺活检。世界卫生组织认为这类肿瘤无论在何分期都存在高度恶性潜能，完全切除组患者的预后要好于不能完全切除组的[15]。本研究中，4例无进展生存患者全部为Ⅰ～Ⅱb期；5例Ⅲ～Ⅳb期患者（包括无法分期的1例患者）术后均发生肿瘤进展，其中2例死亡，1例失访。但有2例Ⅰ期患者术后发生肿瘤进展并死亡。不过，本研究纳入的病例较少，不能很好地反映肿瘤分期与预后的关系。

3.4 不能切除或转移性胸腺癌的治疗

对于不能切除或转移性胸腺癌，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐化疗联合或不联合放疗。目前，本病尚无放化疗方面的前瞻性研究。本研究中，1例患者接受了术前化疗，因肿瘤缩小而获得了手术机会，但其肿瘤仍不能被完整切除；8例患者接受了放疗和（或）化疗，其中6例出现肿瘤进展和转移。2014年，Lausi等报道，酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、生长抑素、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂、细胞周期素依赖激酶/原肌球蛋白抑制物在胸腺类癌的治疗中能够发挥一定的作用[16]。本研究中，有2例患者在化疗后使用了伊马替尼、贝伐珠单抗等药物，但疗效不佳。

综上所述，TAC是一种发生在前纵隔的罕见恶性肿瘤，早期常无明显症状，晚期可发生转移。该病预后较差，确诊需要依靠病理及免疫组化检查，手术是首选治疗手段。放化疗和其他药物治疗本病的疗效尚需前瞻性多中心研究予以验证。

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Clinicalanalysisof 12 casesof thymusatypical carcinoid

SU Kai1ZOU Shuang-mei2CHEN Shu-lan3HUANG Jin-feng1CHEN Xin-jie1WANGDa-li1GAO Shu-geng1#

1Departmentof Thoracic Surgery,2Departmentof Pathology,3DepartmentofMedicalRecord,Cancer Hospital, Chinese Academy of MedicalSciences,Beijing 100021,China

ObjectiveTo provide information for proper diagnosis and treatment for thymus atypical carcinoid (TAC)by investigating the clinical characteristics,diagnosis,treatment and prognosis of the disease.MethodThe retrospective analysis was performed on the data of 12 patients w ith TAC from 1999 to 2014 in our hospital,and related literatures were reviewed.ResultA lthough computed tomography scan of the thorax showed the mass,there were nonspecific symptoms and radiological findings in all the 12 patients.10 of 12 patients received surgical resection,and 2 patients had excisional biopsy or aspiration biopsy,of which the sampleswere confirmed as TAC w ith pathology and immunohistochem istry.A fter surgery,4 patients had not received adjuvant therapy,3 patientswere adm inistered w ith chemotherapy,and 2 had radiotherapy,chemotherapy plus radiotherapy were performed in 2 and radiochemical resynchronization therapy in 1.The mean follow-up time was 25.6 months(8-46 months),during which 4 patients were found to be dead after tumor progression(survival time was 10,25,39 and 40 months,respectively),3 patients survived after tumor progression(survival time was 43,44,46 months,respectively),4 patients had tumorfree survival(survival time was 8,10,11,16 months,respectively),1 patient lost to follow up after 9 months.ConclusionTAC is a rare and often misdiagnosed disease.The usefulMethodof diagnosis of TAC depends on the pathology combined w ith the immunohistochem istry after surgery.Resection is usually an effective means of cure butthe prognosismay not be good.

thymic tumors;neuroendocrine tumor;carcinoid;atypical carcinoid

R734.5

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.17

#通信作者（corresponding author），e-mail：gaoshugeng@vip.sina.com

2015-03-17）