早期宫颈癌患者术前炎性指标与预后相关性的研究

王晔 吴美艳

中国航天中心医院妇产科，北京100049

早期宫颈癌患者术前炎性指标与预后相关性的研究

王晔 吴美艳#

中国航天中心医院妇产科，北京100049

目的探讨早期宫颈癌患者术前炎性标志物与疾病进展和预后的关系。方法根据疾病进展情况，将68例接受手术治疗的早期宫颈癌患者分为疾病稳定（stable disease，SD）组（n=56）和疾病进展（progressive disease，PD）组（n=12），比较两组患者术前的C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平、中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比率（platelet-lymphocyte ratio，PLR），并对具有统计学意义（P＜0.05）的指标进行分析，以明确其对疾病无进展生存时间（progression-free survival，PFS）的影响。结果三个炎性指标中仅NLR与疾病进展具有相关性（P＜0.05），中位NLR值为3.2（0.25～43.3）。NLR＜3.2组患者及NLR≥3.2组患者的中位PFS分别为68个月和43个月，差异具有统计学意义（P=0.015）。结论早期宫颈癌患者的术前NLR升高提示患者的PFS较短，预后较差；术前NLR作为患者的预后指标具有一定的临床意义。

早期宫颈癌；炎性标志物；预后

Oncol Prog,2015,13(3)

宫颈癌是全球女性常见的恶性肿瘤，2012年，全球约有528 000例宫颈癌新发病例，266 000例死亡病例[1-3]。其中85%的病例发生在发展中国家，在这些国家中，宫颈癌居女性癌症死因的首位[1，4]，是危害女性健康的主要疾病之一。在发达国家，虽然宫颈癌的发病率及死亡率均有明显下降，但2014年美国仍有12 360例新发病例，且有4020例患者因宫颈癌而死亡[5]。随着对该病认识的加深、体检的普及和影像学技术的广泛应用，该病的早期诊断率得到大幅度的提升，但仍有1/3的患者死于该病的复发和进展[6]。因此，学者们需要简便易行的方法来评估及监测早期患者治疗后疾病进展的情况。

1863年，Virchow首次报道了机体炎症反应与肿瘤间的关系[7]，两者之间互相影响，且炎症在多种肿瘤的发生和发展中起到了重要作用，肿瘤本身产生的大量炎性物质也对机体造成了影响，如晚期肿瘤患者恶病质的形成[8-10]。有研究显示，一些炎性标志物（CRP、NLR、PLR等）与肿瘤分期及预后有关[11-13]。还有研究表明，术前NLR升高提示结直肠癌、胃癌、卵巢癌、肾癌及恶性间皮瘤患者的预后不佳[14-17]。但国内外尚无炎性标志物对早期宫颈癌预后评估的研究，本研究初步评估了CRP、NLR和PLR这三种炎性标志物与早期宫颈癌预后的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究将早期宫颈癌患者定义为可以行根治性切除，且术前术后无需进行放化疗的宫颈癌患者，即包含了2009版FIGO宫颈癌分期为Ⅰ～ⅡA期的部分患者。因放化疗可以影响患者的免疫状态，为了准确评估机体炎性标志物与患者预后的关系，所以将接受放化疗的患者排除在外。

本研究入组了1994～2014年本院收治的68例早期宫颈癌患者，均接受根治性手术治疗，术前血常规检查的资料完善，手术方式包括单纯子宫切除术、改良根治性子宫切除术、保留神经的根治性子宫切除术、单纯宫颈切除术及根治性宫颈切除术。

1.2 方法

术后患者在本院接受规律随访，其中位随访时间为51个月（3～120个月）。初始治疗后的随访计划为术后第1～2年内每3个月接受一次复查，术后第3～5年内每6个月接受一次复查，之后每年进行一次复查。主要复查项目包括血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、阴道检查、胸片、CT或MRI。当发现检查结果异常并怀疑肿瘤复发时，需进行病灶活检以明确肿瘤是否发生复发。本研究的主要研究终点为患者的PFS，其定义为患者的初始治疗到术后发现复发或转移的时间。

根据疾病进展情况，将患者分为SD组和PD组。统计患者术前的CRP（mg/L）水平、中性粒细胞、淋巴细胞及血小板计数，并计算患者的NLR和PLR。NLR的计算方式为粒细胞绝对计数/淋巴细胞绝对计数，PLR的计算方式为血小板绝对计数/淋巴细胞绝对计数。NLR和PLR以“中位数（范围）”表示；CRP以“均数±标准差”表示，因其非术前常规检查项目，因此，仅有25例患者有此数据。

分别比较两组的CRP、NLR和PLR，找出与疾病进展相关且具有统计学意义的指标；将该指标的中位数作为阈值，分为大于阈值组和小于阈值组，比较两组患者的PFS，从而评价其在早期宫颈癌术前评估中的意义。

1.3 统计学分析

所有数据均采用SPSS 17.0软件包进行统计分析。计量资料比较采用t检验，NLR、PLR等计数资料的比较采用Wilcoxon符号秩和检验。所有统计值均采用双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者术前检查指标的结果

本组患者的中位年龄为48岁（21～82岁）。5年的总体无进展生存率为82.4%（56/68）。12例（17.6%）患者复发，其中有9例（12.7%）患者最终因宫颈癌死亡。68例患者术前检查指标的中位数和范围具体见表1。

表1 68例患者的术前检查指标

2.2 各炎性指标在两组间的差异

根据患者的疾病进展情况分组后，SD组有56例（82.4%），PD组有12例（17.6%）。三种炎性指标中只有NLR在SD组和PD组的组间差异具有统计学意义（P=0.023，表2）。

表2 两组间各炎性指标的比较

2.3 按NLR阈值分组获得的生存数据

根据SD组和PD组组间有统计学意义的炎性指标（NLR）进行分组，以NLR的中位数3.2（0.25～43.3）为阈值将本研究的患者重新分为两组：NLR＜3.2组有31例（45.7%）患者，NLR≥3.2组有37例（54.3%）患者。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，其中NLR＜3.2组患者的中位PFS为68个月，明显高于NLR≥3.2组的43个月，两组间的差异具有统计学意义（P=0.015）。

3 讨论

本研究发现治疗前NLR水平是早期宫颈癌患者的独立预后因素，术前NLR升高提示早期宫颈癌患者术后复发率的升高。这一结果同国际上一些研究所得的结果相似，如结直肠癌患者术前和化疗前的NLR升高，均提示患者预后欠佳[18-20]；进展期胃癌[21]、肝癌[22]、淋巴瘤[23]中均得出同样的结果。2009年，Cho等[24]的一项研究发现，CA125和NLR结合可用来评价卵巢癌的预后，NLR升高提示患者的预后较差。也有一些研究发现，外周血中性粒细胞数目增多，或淋巴细胞数目降低也提示进展期宫颈癌患者的预后较差[25-26]。

Gwak等[27]的研究显示女性胃癌患者在行胃切除术后，其外周血中的白细胞数目及NLR水平均比男性患者的改变明显，提示女性肿瘤患者的免疫系统对炎性标志物更加敏感，因此，炎性标志物在女性肿瘤患者的疾病诊断、监测、预后中的作用可能更大。

NLR与肿瘤相关性的原因尚不清楚，可能与以下两个方面有关：①炎症是多种肿瘤的致病因素，如宫颈癌、胃癌、膀胱癌等[28]，炎症可导致微环境的改变，新生血管的生成，以及肿瘤扩散和转移[7，28]；②有研究发现，中性粒细胞集落刺激因子可以促进肿瘤的发生，而癌旁组织内中性粒细胞数量升高，白细胞数量增加明显[29-31]。根据以上两点并结合本研究的结果可以推测，肿瘤患者局部和整体的炎性反应加重，肿瘤的形成和发展得到促进，外周血中的白细胞增多，因此，NLR也可从侧面反映肿瘤的发展状态，提示患者的预后情况。

由于免疫系统的复杂性，进行免疫系统与肿瘤相关性方面的研究时就存在相当多的混杂因素，如年龄、精神状态、性别、人种、外科手术、放疗、化疗等，因此，明确NLR与疾病之间的关系仍需进一步排除混杂因素[7，28，32]。因不同患者的肿瘤分期不同，其术前、术后采用的辅助治疗手段也不同，所以患者机体炎性情况的产生会受到不同程度的影响。本研究试图将混杂因素减至最少，将中晚期患者排除在研究之外，入组病例均为可以进行早期手术切除的宫颈癌患者。在入组患者的肿瘤完全被切除后，其主要基础疾病状态可回归至同一起始观察点，但该研究结果是否可以用于所有的宫颈癌患者，特别是中晚期宫颈癌患者，尚需要进一步扩大病例数来进行研究。

NLR阈值的确定仍存在争议。不同研究所设定的阈值不完全相同，或为NLR具有疾病特异性所致，因此，应进一步根据病种确定适合的阈值。本研究中，因CRP并非术前常规检查项目，仅有25例患者对该指标进行了检测，病例数相对较少，所以CRP在宫颈癌患者中的临床意义尚需进一步积累病例来明确。

本研究发现，术前NLR升高提示早期宫颈癌患者的PFS缩短，预后较差。因此，NLR可以作为宫颈癌患者的辅助诊断和监测指标，且价格低廉，使用方便。当NLR值明显升高时，术后随访的频率也应该适当增加。虽然具体原理尚不十分清楚，但将免疫系统相关指标作为癌症诊疗过程中的监测指标具有十分广阔的前景。

综上所述，本研究发现CRP、PLR与早期宫颈癌患者预后的关系尚不明确，而NLR升高时患者的PFS明显缩短。为进一步明确这三种炎性标志物与宫颈癌患者预后的关系，还需要进一步积累病例，并延长患者的随访时间。

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Relation between prognosisand pre-operative inflammation biomarkers in early-stage cervical carcinoma

WANG Ye WU Mei-yan#

Departmentof Gynecology and Obstetrics,the CentralHospitalof China Aerospace Corporation,Beijing 100049,China

ObjectiveTo study the relation between early-stage cervical carcinoma and pre-operative inflammation biomarkers.MethodSixty-eight patients w ith early-stage cervical carcinoma,who underwent surgery in our hospital,were enrolled and grouped as stable disease group(SD group;n=56)and progressive disease group(PD group;n=12)based on individual disease conditions during follow up.The levels of pre-operative CRP(C-reactive protein),ratio of NLR(neutrophil-lymphocyte)and PLR(platelet-lymphocyte)in the two groups were compared, and significantmeasurementwas evaluated in respect of PFS.ResultNLR ratio is the only measurement correlating w ith PFS(P<0.05),w ith amedian NLR of 3.2,and a range of 0.25-43.30.Themedian of PFSwas 68 months in the lower NLR group(NLR<3.2),compared w ith 43 months in the higher NLR group(≥3.2)(P=0.015).ConclusionPre-operative NLR may be a biomarker to assess the PFS of early-stage cervical carcinoma,higher NLR indicates a worse prognosis.

early-stage cervical carcinoma;inflammation biomarkers;prognosis

R737.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.22

#通信作者（corresponding author），e-mail：xiyangxiaogu731@163.com

2014-12-31）