血清γ谷氨酰胺转肽酶对食管鳞癌患者预后价值分析

徐国明 孔磊 董秀琴 满达 李艳梅

呼伦贝尔市人民医院1肿瘤内科，2人事科，3病案统计室，内蒙古呼伦贝尔021008 4呼伦贝尔市中蒙医院内镜室，内蒙古呼伦贝尔021008

血清γ谷氨酰胺转肽酶对食管鳞癌患者预后价值分析

徐国明1孔磊2董秀琴3满达1李艳梅4#

呼伦贝尔市人民医院1肿瘤内科，2人事科，3病案统计室，内蒙古呼伦贝尔0210084呼伦贝尔市中蒙医院内镜室，内蒙古呼伦贝尔021008

目的探讨血清γ谷氨酰胺转肽酶（γ-GT）对食管鳞癌患者预后的预测价值。方法回顾性分析83例食管鳞癌患者的临床病理资料，按γ-GT表达高低分为高危组和低危组，采用Kaplan-Meier法及Cox回归分析明确γ-GT与预后的关系。结果高危组和低危组患者的1年生存率分别为75.6%和90.2%，2年生存率分别为56.7%和80.3%，3年生存率分别为43.1%和68.8%，两组患者的远期生存情况差异有统计学意义（P= 0.015）。Cox风险比例回归分析显示，年龄≥60岁（P=0.032）、肿瘤分期晚（Ⅲ期，P=0.045）、术后无治疗（P= 0.017）和治疗前血清γ-GT水平≥22.5 U/L（P=0.022）均为预后不良的影响因素。结论治疗前血清γ-GT水平或可用于预测食管鳞癌患者的预后。

食管鳞癌；血清γ谷氨酰胺转肽酶；预后

Oncol Prog,2015,13(6)

食管癌是国内发病率和病死率均居高不下的恶性肿瘤之一，其中鳞癌为最常见的病理类型。2008年，第三次癌症死因调查报告显示，食管癌的发病率虽因生活方式的改变等因素明显下降，但仍是严重威胁农村患者健康的主要疾病之一［1］。γ-GT既是一种广泛存在于各类组织中的酶类，也是一种正常上皮细胞向癌细胞演变过程中一系列癌样蛋白质合成的关键酶。Li等［2］证实，γ-GT对癌症高危人群而言是一种预测食管癌风险的有效标志物，γ-GT阳性高危人群的潜在风险更高，应予以定期随访和（或）预防性治疗；而γ-GT阴性者随访3年均未发现患癌。上述研究提示，γ-GT与食管癌的发生存在密切关系。但针对已经患癌的患者，李健等［3］报告指出，γ-GT与肿瘤的发展和耐药相关，通过进一步恶化疾病的发展，进而影响患者的预后。因未有研究从实证的角度明确此类关系，此类关系存在与否尚不得而知。有鉴于此，本研究分析了γ-GT对食管鳞癌患者预后的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2009年5月至2012年5月呼伦贝尔市人民医院收治的食管鳞癌患者。入组标准：①经病理或影像诊断确诊为食管鳞癌的患者；②初治的、可手术切除的患者；③治疗前有血清γ-GT检查结果；④随访资料完整。排除标准：①合并有影响γ-GT水平的相关疾病，如肝胆系统疾病、胰腺疾病、肾脏疾病及心脏疾病等；②有恶性肿瘤病史的患者；③饮酒的患者。共83例患者符合纳排标准，其中男性56例，女性27例。术后治疗情况：单纯手术患者5例，术后辅助治疗者26例，术后放化疗者52例。术后化疗方案为：术后3～4周开始接受标准推荐剂量的氟尿嘧啶/顺铂方案或多西他赛/顺铂方案治疗3～5个周期。术后同步放化疗方案为：术后3～6周内，开始给予50Gy/25 f，30d内完成；同步顺铂联合氟尿嘧啶。参照杨富等［4］报告的结果，以22.5 U/L为阈值，按γ-GT数值大小将患者分为高危组（γ-GT≥22.5 U/L）和低危组（γ-GT＜22.5 U/L），高危组和低危组患者的一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

采用电话询问及门诊调查的方式进行随访，第一年的前6个月，每个月随访一次，后6个月和第二年，每3个月随访一次，第三年及以后，每6个月随访一次。随访截至2012年7月，随访间期为2～36个月。

分析治疗前血清γ-GT水平与疾病分期、分化程度、远期生存等临床病历资料间的关系。

表1 两组患者的基本临床特征比较

1.3 统计学分析

使用SPSS19.0软件进行数据的处理。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法（Log rank检验），采用Cox风险比例模型进行预后分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 γ-GT水平对食管鳞癌患者远期生存的预测作用

高危组和低危组患者的1年生存率分别为75.6%和90.2%，2年生存率分别为56.7%和80.3%，3年生存率分别为43.1%和68.8%，两组患者的远期生存情况差异有统计学意义（log rank P=0.015）。（图1）

2.2 相关临床因素对食管鳞癌患者预后影响的Cox分析

Cox风险比例回归分析显示：性别（男vs女，P＝0.374）、肿瘤部位（上段vs中下段，P＝0.581）和分化程度（中～高分化vs低分化，P＝0.093）与预后无关；而年龄（＜60岁vs≥60岁，P＝0.032）、肿瘤疾病分期（Ⅰ～Ⅱ期vsⅢ期，P＝0.045）、术后治疗情况（有vs无，P＝0.017）和疗前血清γ-GT水平（高危 vs低危，P＝0.022）均与预后显著相关。（表2）

表2 食管鳞癌患者预后影响因素的Cox回归分析

3 讨论

食管癌患者的预后较差，其病死率占我国恶性肿瘤死因的第四位，且在疾病早期症状不典型，一经确诊多为中晚期。γ-GT表达水平的变化发生于细胞形态学变化之前，因此可以认为，γ-GT是食管癌癌前病变的一种标志酶。白经修等［5］曾对γ-GT与食管癌的关系进行综述，他们认为在无增生背景时，γ-GT阳性的正常上皮细胞或炎症细胞转变为癌症的风险为零；当增生细胞的γ-GT一旦表达为阳性时，便由“间休态”进入“活跃态”，甚至“高危态”，其癌变风险急骤加大，进而（有可能）演变为食管癌；而在该过程中，都需要γ-GT以保证癌细胞产生许多异常蛋白质。

国内研究者报道，食管鳞癌的分化程度与γ-GT的酶活力呈反比关系，即癌细胞分化越低，γ-GT的活性越高，这提示γ-GT的活性增高与食管癌的发生发展有密切的关系［6］。杨富等[4]曾采用ROC法确定γ-GT预测食管癌危险程度的阈值，发现当血清γ-GT≥22.5 U/L时，食管癌患者的预后明显不良。本研究显示，与低危组（治疗前血清γ-GT＜22.5 U/ L）的患者相比，高危组（血清γ-GT≥22.5 U/L）患者的1年、2年、3年生存率均明显下降，差异具有显著的统计学意义。这说明，治疗前血清γ-GT水平可用来预测患者治疗后的远期生存情况。

为进一步明确γ-GT水平等患者治疗前的临床病理特征对远期生存的影响，本研究采用Cox风险比例回归模型分析了相关关系。结果显示，患者的性别（男vs女，P＝0.374）、肿瘤部位（上段vs中下段，P＝0.581）和分化程度（中～高分化vs低分化，P＝0.093）均不是远期生存（OS）的影响因素；但分化程度的P值非常接近0.05。出现这种情况，既提示分化程度不影响OS，也提示本研究不充足的样本量可能影响了有意义结论的得出，因此，在样本量不足及没有前瞻性研究结果证实的前提下，尚不能得出分化程度对OS无影响的结论。

Cox回归分析进一步显示，年龄（＜60岁vs≥60岁，P＝0.032）、肿瘤疾病分期（Ⅰ～Ⅱ期vsⅢ期，P＝0.045）、术后治疗情况（有 vs无，P＝0.017）和治疗前血清γ-GT水平（高危vs低危，P＝0.022）均与预后相关。针对其中的年龄因素和分期因素对预后的影响，这与在其他多种实体瘤研究中得出的结论相符[7-12]。针对Cox回归分析得出术后治疗影响OS的结论，笔者认为也应慎重。虽然目前认为术后辅助治疗同术前新辅助治疗一样，均有助于改善患者的生存情况；但术后辅助治疗的这种作用并未被验证。而本研究为回顾性研究，不但收集的病例数有限，而且无法均衡各种术后辅助治疗手段在两组间的分布，所以其结论仍有待商榷。尽管目前认为术后治疗同新辅助治疗一样，均有助于改善远期OS，但其证据尚不充分。在这种情况下术前得到γ-GT结果再次联合辅助治疗能进一步使患者有获益。但其中关于治疗前血清γ-GT水平对患者预后的影响，国内尚未见正式刊物刊载相关的报道。既往研究仅证实，治疗γ-GT阳性／高表达的上皮异常增生人群可迅速降低食管癌的发病率，对这部分人群进行药物阻断，力争使γ-GT阴转或降低表达可降低癌变率[13]。这些研究者并没有在食管癌患者中或仅入组少量食管癌患者以定性研究的方式初步探索了γ-GT表达情况与食管癌的关系。本文首先对γ-GT表达进行定量，从一个角度阐明γ-GT与食管癌发生发展可能存在一个较为明确的量-效关系；其次，本研究在新预测标志物蓬勃发展的今天明确了“老”指标的价值。众所周知，大多数研究目前均为在探索新的肿瘤标志物或新的检测方法在预测预后或疗效评估、治疗反应方面的应用[14-18]，而忽视了一些临床常见指标的价值。本研究证实，γ-GT就是一种被忽视的常见标志物。其实，γ-GT水平在多种人类肿瘤及致癌动物模型中均有显著升高的趋势［19］。Chen等［20］报道，入组911例35岁以上中国食管癌高发地区的人群，发现γ-GT阳性在食管上皮病变中的分布比例依次为：10.4%（正常上皮）、22%（增生）、42.4%（1度不典型增生）、46%（2度不典型增生）和77%（食管鳞状细胞癌）。由上述研究可以看出，虽然γ-GT在肿瘤中的特异性可能不高，但其为常见的临床指标，在进行生化检查时即可同时获检，不需提供额外的送检样本，其检测费用也不高，因此较具前景，尤其是与分期等指标联合应用时可能更具应用前景，将有助于提高预测的准确性，值得进一步验证。

［1］卫生部新闻办公室.第三次全国死因调查主要情况[J].中国肿瘤,2008,17(5):344-345.

［2］Li J,Bai JX,Zhao ZG,et al.Follow-up on theγ-glutamyl transpeptidase in patients w ith severe dysplasia in an area of high incidence of esophageal cancer[J].Chin JDig Dis,2005,6(3):133-136.

［3］李健,赵治国,白经修,等.食管癌高发区重度不典型增生人群γ-谷氨酰转肽酶的随访观察[J].中国肿瘤临床,2004,31(16):905-907.

［4］杨富,罗孔嘉,张水深,等.血清谷氨酰转肽酶在食管鳞癌患者中的预后预测价值[R].厦门:2013年CSCO年会,2013:73.

［5］白经修,刘韵源,白蓉,等.食管癌前自然史观测及癌变风险分类[J].胃肠病学和肝病学杂志,2002,11 (2):149-151.

［6］易庚华,陈荫椿,石仲歧,等.食管癌γ-谷氨酰转肽酶生物化学研究[J].南通医学院学报,1992,12(1): 32-34．

［7］Abe T,Takeda K,Ohe Y,et al.Random ized phase III trial comparing weekly docetaxel plus cisplatin versus docetaxelmonotherapy every 3 weeks in elderly patients w ith advanced non-small-cell lung cancer:the intergroup trial JCOG0803/WJOG4307L[J].JClin Oncol,2015,33 (6):575-581.

［8］de Glas NA,Kiderlen M,de Craen AJ,et al.Assessing treatment effects in older breast cancer patients:systematic review of observational researchMethods[J].Cancer Treat Rev,2015,41(3):254-261.

［9］Kim JH.Chemotherapy for colorectal cancer in the elderly[J].World JGastroenterol,2015,21(17):5158-5166.

［10］Resch A,Langner C.Lymph node staging in colorectal cancer:old controversies and recent advances[J].World JGastroenterol,2013,19(46):8515-8526.

［11］Lien MY,Liu LC,Wang HC,et al.Safety and efficacy of pegylated liposomal doxorubicin-based adjuvant chemotherapy in patients w ith stage I-III triple-negative breast cancer[J].Anticancer Res,2014,34(12):7319-7326.

［12］Stojiljkovic D,Santrac N,Stojiljkovic T,et al.Correlation of tumor size as independent factor and disease stage w ith local recurrence of non-small cell lung carcinoma and its operability[J].JBUON,2015,20(1):166-172.

［13］刘韵源,王国清,周家丽,等.食管癌前自然史观测与综合防治策略研究(下)[J].中国公共卫生学报, 1998,17(4):196-198.

［14］Tastekin D,Kargin S,Karabulut M,et al.Synucleingamma predicts poor clinical outcome in esophageal cancer patients[J].Tumour Biol,2014,35(12):11871-11877.

［15］Makuuchi Y,Honda K,Osaka Y,et al.Soluble interleukin-6 receptor is a serum biomarker for the response of esophageal carcinoma to neoadjuvant chemoradiotherapy[J].Cancer Sci,2013,104(8):1045-1051.

［16］Warnecke-Eberz U,Vallböhmer D,A lakus H,et al.ERCC1 and XRCC1 gene polymorphisms predict response to neoadjuvant radiochemotherapy in esophageal cancer [J].JGastrointest Surg,2009,13(8):1411-1421.

［17］Zhang H,Xia J,Wang K,et al.Serum autoantibodies in the early detection of esophageal cancer:a systematic review[J].Tumour Biol,2015,36(1):95-109.

［18］Diakowska D.Cytokines association w ith clinical and pathological changes in esophageal squamous cell carcinoma[J].Dis Markers,2013,35(6):883-893.

［19］Hanigan MH.gamma-Glutamyl transpeptidase,a glutathionase:its expression and function in carcinogenesis [J].Chem Biol Interact,1998(24):333-342.

［20］Chen YF,Huang JK,Liu SF,et al.gamma-Glutamyl transpeptidase localization in esophageal exfoliative cytology of a chinese population at risk for carcinoma[J]. Proc Soc Exp Biol Med,1989,190(2):170-173.

The prognostic value of serumγ-GT in patientsw ith esophagealsquamous cell cancer

XUGuo-m ing1KONG Lei2DONG Xiu-qin3MAN Da1LIYan-mei4#1Departmentof Oncology,2Departmentof Personnel,3Departmentof MedicalRecord Statistics,People’s Hospitalof Hulun Buir, Hulun Buir021008,InnerMongolia,China4Endoscopy room,the TraditionalChinese-Mongolian Medicine Hospitalof Hulun Buir,Hulun Buir021008,InnerMongolia,China

ObjectiveTo explore the prognostic value of serumγ-GT in patients w ith esophageal squamous cell cancer.MethodThe clinical data of 83 cases of esophageal squamous cell cancer were retrospectively analyzed,and all patients were grouped as high-risk or low-risk by the expression level of serumγ-GT.The Kaplan-MeierMethodand Cox regression model were used to investigate the association between serumγ-GT and prognosis.ResultThe 1-year,2-year,and 3-year survival rates in high-vs low-risk group were 75.6%vs 90.2%,56.7%vs 80.3%,and 43.1%vs 68.8%,respectively,and there was significant differences in regards of long-term survival of the two groups (P=0.015).In the Cox proportional hazards regression model,the age(P=0.032),advanced stages(P=0.045),discontinued treatment after operation(P=0.017)and a pre-operative level ofγ-GT≥22.5 U/L(P=0.022)were all significantly associated w ith poor prognosis.ConclusionThe pre-operative level of serumγ-GT may be used to predict the prognosis of patientsw ith esophageal squamous cell cancer.

esophageal squamous cell cancer;γ-GT;prognosis

R735.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.06.17

#通信作者（corresponding author），e-mail：nmgliyanmei@sohu.com

2015-05-21）