丙硫菌唑中间体的工艺合成

唐利平，谢家理

（1 四川化工职业技术学院，四川 泸州 646005；2 四川大学化学学院，四川 成都 610065）

丙硫菌唑是拜耳公司研制的一种新型广谱三唑硫酮类杀菌剂[1-2]，主要用于防治谷类、麦类豆类作物等众多病害。丙硫菌唑上市后，迅速成为颇受市场欢迎的杀菌剂产品。2005年，丙硫菌唑以279.17%的增长率、9100 万欧元的销售额成功跻身拜耳公司12 强产品之列，2013年销售额达到7 亿美元，排名杀菌剂前五之列。丙硫菌唑的欧洲、专利合作条约（PCT）和中国专利都将于2015 到期，开发其重要中间体环丙基苄基甲酮的合成方法，对丙硫菌唑的原药工艺开发具有重要参考价值。

文献报道了多种丙硫菌唑的合成方法，如图1所示。路线一以邻氯苄氯为原料制备格氏中间体，与羰基化合物1-氯-1-氯乙酰基环丙烷加成反应得到格氏产物1，引入三氮唑得到化合物4[3]，经过硫粉硫化得到产物丙硫菌唑。合成路线一亦可通过格氏产物1 经环合得到环合产物3 后[4]，制备得到化合物4 以及丙硫菌唑。路线二通过制备邻氯苄氯的有机锌格氏试剂，与羰基化合物加成得到中间体环丙基苄基甲酮2[5]，经环合得环氧中间体3，进一步反应得到产物丙硫菌唑。上述两种合成路线均需要通过制备邻氯苄氯的格氏试剂，而邻氯苄氯由于苄氯反应活性高，易于发生自身偶联反应，大量偶联副产物生成，产品收率较低。而在乙醚溶剂中，格氏产物1 收率达到90%[6-9]，但由于乙醚沸点低，易燃易爆，难以工业化应用。

图1 丙硫菌唑的合成路线

为了实现丙硫菌唑中间体环丙基苄基甲酮的简便、高效的制备工艺，本工作研究了一种新的合成方法，以邻氯苯乙酸和1-氯环丙基甲酸甲酯[10]为原料，通过缩合反应得到环丙基苄基甲酮化合物[11]。该合成方法收率高，操作简便，原料价格较低，具有较好的工业化前景。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance 400MHz核磁共振仪，瑞士Bruker公司；气相色谱仪，GC-2014，日本岛津公司；液相色谱仪，Agilent 1260，美国安捷伦公司；旋转蒸发仪，Eyela N-1100。

邻氯苯乙酸，99%，阿拉丁试剂公司；γ-丁内酯，99%，阿拉丁试剂公司；氯代异丙烷，99%，阿拉丁试剂公司。其他试剂均为分析纯。

1.2 实验部分

1.2.1 1-氯环丙基甲酸甲酯的合成

1-氯环丙基甲酸甲酯的合成反应式见式（1）。

在250mL 三口烧瓶中投入9.0g(0.1mol) γ-丁内酯，5.8g(0.04mol)三氯化磷，氮气保护，冰盐浴降温至-10～-5℃，缓慢通入7.7g(0.11mol)氯气，用碱液吸收尾气；加毕于40～50℃保温2h，升温至80 ℃保温反应 1h。降温至 0 ℃，缓慢滴加4.2g(0.13mol)甲醇，滴完后保温1h。向反应液中加入40mL 氯仿和10mL 水，再用10%碳酸氢钠溶液调节至中性，收集有机相，脱除溶剂得2,4-二氯丁酸甲酯16.2g，气相色谱检测纯度97%。收率92%。

在三口烧瓶中加入甲苯10mL，无水碳酸钾8.4g(0.06mol)、1.9g(6mmol)四丁基溴化铵和2,4-二氯丁酸甲酯5.0g(0.03mol)，室温搅拌20h，气相跟踪至原料2,4-二氯丁酸甲酯转化完全，抽滤，收集滤液，脱除甲苯，蒸馏收集54～58℃/30mmHg（1mmHg=133Pa）（文献[8]沸点60℃/30mmHg）馏分，得到1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷3.5g，气相色谱检测纯度97%，收率85%。

1.2.2 中间体环丙基酮2 的合成

中间体环丙基酮2 的合成反应见式（2）。

在装有搅拌的三口烧瓶中，加入0.78g (0.03mol) 镁条和4mL 四氢呋喃、1 粒碘晶，置换氮气，将溶有2.3g(0.03mol)氯代异丙烷的20mL 四氢呋喃的少量溶液滴入到反应瓶中，稍加热，引发反应后，缓慢滴入其余的氯代异丙烷溶液，温度保持在25～30℃，回流2h。冷却至室温，将1.9g(0.011mol)邻氯苯乙酸加入上述溶液中，回流 3h。加入1.4g(0.01mol)1-氯环丙基甲酸甲酯，继续回流4h，冷却至室温，加入20mL 稀盐酸萃灭反应，静置分层，用20mL 乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并干燥，脱除溶剂，得2.2g 黄色液体，经过蒸馏得到无色液体1.96g，液相色谱检测纯度为98.2%，收率83%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.68～7.76(m，1H)，7.15～7.24 (m，3H)，3.46 (s，1H)，0.85～0.91(m，2H)，0.51～0.57(m，2H);13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 211.2，136.4，134.9，129.2，128.1，127.7，126.6 ，52.3，40.6，17.5，17.1。

2 结果与讨论

2.1 格氏试剂当量对反应收率的影响

在氯代异丙烷格氏试剂存在条件下，邻氯苯乙酸和1-氯环丙烷甲酸甲酯发生缩合反应得到目标化合物2。通过对格氏试剂投料当量的研究发现，氯代异丙烷当量对反应收率影响显著。n(氯代异丙烷)/n(1-氯环丙基甲酸甲酯)为1 时，得到很少产物，n(氯代异丙烷)/n(1-氯环丙基甲酸甲酯)为2 时，产物收率偏低。实验发现当n(氯代异丙烷)/n(1-氯环丙基甲酸甲酯)为3 时收率较好。由于邻氯苯乙酸首先与等量的格氏试剂（摩尔比）生成邻氯苯乙酸盐，然后再与过量的格氏试剂作用脱去活泼氢，生成碳负离子和烯醇负离子，成为亲核试剂进行反应。因此n(氯代异丙烷)/n(1-氯环丙基甲酸甲酯)为3，目标产物的反应收率为83.2%（表1，序号3）。

表1 氯代异丙烷用量对反应收率的影响

2.2 不同溶剂对反应收率的影响

邻氯苯乙酸和1-氯-1-环丙烷甲酸甲酯的缩合反应需要格氏试剂的参与，格氏试剂的制备以及格氏试剂交换反应通常在醚类溶剂中反应收率较高，对格氏反应溶剂进行筛选，结果如表2，发现甲基叔丁基醚、环戊基甲醚和二乙氧基甲烷对反应原料溶解性较差，原料反应不完全，反应产物收率偏低。而以四氢呋喃为溶剂，反应效果最好，收率为83.2%，四氢呋喃在工业生产中应用广泛，适用于大规模生产。而以乙醚作为反应溶剂，收率为90.1%，但由于乙醚沸点低，工业使用危险，难以保障生产安全。

表2 不同溶剂对反应收率的影响

2.3 反应液浓度对反应收率的影响

以四氢呋喃作溶剂，通过实验发现，当氯代异丙烷格氏试剂浓度为1.2mol/L 时，反应效果最为理想，收率达83.2%（如表3，序号4）。降低反应浓度，反应收率基本不变，溶剂用量提高，溶剂成本上升。而反应浓度过高，反应体系黏稠，生成明显副产物，收率下降显著（如表3，序号7）。

2.4 原料投料配比对反应收率的影响

氯代环丙烷投料为0.3mol，其他反应条件相同，对邻氯苯乙酸和1-氯-1-环丙烷甲酸甲酯两种原料的投料量进行了优化，发现酸与酯的物质的量比例为1.1∶1 时，收率为83.1%（如表4，序号3）。进一步提高邻氯苯乙酸的用量，高于1.1 倍，产物收率收率无明显提升。而减少邻氯苯乙酸用量，原料1-氯环丙基甲酸甲酯转化不完全，产物收率偏低（如表4，序号1）。

表3 氯代异丙烷浓度对反应收率的影响

表4 原料用量对反应收率的影响

2.5 合成机理推测

用一种带活泼α-H 的酸（邻氯苯乙酸）和另一种不带活泼α-H 的酯（1-氯-1-环丙烷甲酸甲酯）进行缩合反应，形成β-羰基酯，然后酯水解成酸，再酮式分解脱去一个羧基，生成酮。邻氯苯乙酸由于羰基的吸电子诱导效应，使得α-H 具有一定的酸性，在碱的作用下可以离解脱去活泼α-H 而生成碳负离子（烯醇负离子），这是一个可逆反应，烯醇负离子因离域而稳定，作为亲核试剂，进攻不带α-H 的酯的羰基碳，实现C—C 键的连接。机理可表示如图2[10-11]。

图2 合成机理推测

3 结 论

以环丙基苄基甲酮为丙硫菌唑重要中间体，报道了一种新的制备环丙基苄基甲酮的工艺合成方法。反应条件优化重点考察了反应溶剂、格氏试剂用量、原料用量比例以及反应浓度对反应产物收率的影响。最佳合成工艺为：以四氢呋喃为溶剂，反应浓度1.2mol/L，n(氯代异丙烷)/n(1-氯环丙基甲酸甲酯)为3.0，邻氯苯乙酸与1-氯环丙基甲酸甲酯的投料比为1.1∶1.0（摩尔比），环丙基苄基甲酮粗品经过蒸馏纯化后，产品收率83%，液相色谱检测纯度为98.2%。本工艺路线反应条件温和，操作方法和后处理工艺简便，对丙硫菌唑及相关三唑类杀菌剂的合成工艺开发具有参考价值。

[1] 关爱莹，李林，刘长令．新型三唑硫酮类杀菌剂丙硫菌唑[J]．农药，2003，42（9）：41-42.

[2] 付庆，沈德隆，袁其亮．丙硫菌唑合成路线评述[J]．河南化工，2005，22（5）：8-10.

[3] Thomas H，Udo K，Wolfgang K，et al. Preparation of benzyl ketones and anoxirane：US，5146001[P]. 1992-09-08.

[4] Manfred J，David E. Process for preparing triazo linethione derivatives：US，6172236[P]. 2001-01-09.

[5] Jeum lurgen S，Thomas H，Klaus S，et al. Fungicidalazolyl-propanol derivatives：US，5216006[P]. 1993-06-01.

[6] 白雪，周成合，米佳丽. 三唑类化合物研究与应用[J]. 化学研究与应用，2007，19（7）：721-729.

[7] Winfried R ， Walter M. Product of fungicidal triazole deriv.——namely 2-chloro ∶cyclopropyl-1-chloro ∶phenyl-3- triazolyl-2-propanol ， from 2-chloro ∶cyclopropyl-l-chloro ：benzyl-oxirane：DE，4030039[P]. 1992-03-26．

[8] 姜殿平，苑峰，蒋斌，等. 环丙基甲氰衍生物的制备方法：中国，102249949.2[P]. 2011-11-23.

[9] 徐尚成，徐明华，王晓军，等. 1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体和中间体的制备方法：中国，102603508.2[P]. 2014-03-12.

[10] 邢其毅，徐瑞秋，周政，等. 基础有机化学[M]. 北京：高等教育出版社，1983，684-685.

[11] Philip J，Rossen K，Ralph P，et al. Process for making 2-aryl-3-aryl- 5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors：WO，9847871[P]. 1998-10-29.