糖尿病性勃起障碍发病机制及治疗研究进展

周 斌，谢高宇，齐敏友

(1.浙江工业大学药学院药理学教研室，浙江杭州310014；2.贵阳中医学院基础医学院，贵州贵阳550002)

糖尿病性勃起障碍发病机制及治疗研究进展

周 斌1，谢高宇2，齐敏友1

(1.浙江工业大学药学院药理学教研室，浙江杭州310014；2.贵阳中医学院基础医学院，贵州贵阳550002)

勃起功能障碍是糖尿病的重要并发症之一，其发病主要是由糖尿病性血管神经病变、内分泌改变及社会心理等因素共同作用的结果。目前治疗糖尿病性勃起障碍(DIED)的方法有多种，磷酸二酯酶-5抑制剂被作为治疗DIED的一线药物。随着对其发病机制的研究，血管生成素、睾酮补充以及传统中药也逐渐用于治疗DIED。另外，当药物治疗已无法收到效果时，阴茎假体植入手术也将会成为治疗DIED的选择之一。

糖尿病；勃起功能障碍；糖尿病并发症

DOl:10.3867/j.issn.1000-3002.2015.04.015

糖尿病性勃起障碍(diabetes-induced erectile dysfunction，DIED)是糖尿病的常见并发症之一，发病率较高且与心血管病变等有密切的关联[1]。通常表现为在性兴奋刺激下，阴茎不能充分或者维持勃起状态，以完成并维持满意的性交。目前，DIED的发病率尚缺乏精确统计。据研究报告称，勃起障碍(erectile dysfunction，ED)影响了全世界35%～90%的糖尿病患者[2]。中国是糖尿病第一大国，预计到2025年，中国DIED患者会达到4000万。正常人群的ED发病率仅为0.1%～18%，而糖尿病人群的发病率是正常人群的1.9～4.0倍，且发病时间比正常人群要早10年，其中65%的DIED患者年龄都超过40岁[3]，并随着年龄的增加和病程的延长呈逐渐上升趋势，是一种高发病率、危害大且发病机制复杂的疾病[4]。本文就近年来DIED的发病机制和治疗研究进展进行综述。

1 糖尿病性勃起障碍发病机制

1.1 糖尿病神经病变

神经系统调节在阴茎勃起过程中起到重要作用，因此，神经病变是DIED的重要发病机制之一[5]。糖尿病患者体内糖代谢异常导致神经损伤，如轴突病变和脱髓鞘等，使支配阴茎的神经传导通路发生障碍，进一步引起支配阴茎海绵体的血管肠肽能、胆碱能和肾上腺素能等神经纤维受到损伤并产生阴茎静脉漏[6]。同时，山梨醇旁路代谢增强引起山梨醇沉积，神经营养障碍，周围神经末梢所发生的结构和功能的非炎症性改变，进一步损伤神经系统，导致一氧化氮(nitric oxide，NO)的有效生成量减少，降低平滑肌内cGMP的水平，从而导致阴茎对性刺激的感觉和传导功能障碍，导致DIED的发生[7]。NO是阴茎勃起的最重要的神经递质，通过扩散的方式进入海绵体平滑肌细胞，使平滑肌松弛并诱发阴茎勃起，提高糖尿病大鼠海绵体内的NO水平可有效改善海绵体内压与平均动脉压峰值，进一步直接影响糖尿病大鼠阴茎勃起程度[8]。

糖尿病神经病变主要由激活多元醇、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)这两条通路而产生[9]。在多元醇通路中，醛糖转化酶使葡萄糖转化为山梨醇，并且在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋)的作用下被山梨醇脱氢酶氧化成果糖。在高血糖的环境下，氧化应激的增强会导致通过消耗还原型辅酶Ⅱ(triphosphopyridine nucleotide，NADPH)，使山梨醇进行直接或间接的积累[10]。在PKC通路中，内皮PKC的活化导致内皮依赖性血管舒张功能障碍，主要表现为血管扩张抑制NO，内皮源性超极化因子(endotheliumderived hyperpolarizing factor，EDHF)，内皮素-1 (endothelin-1，ET-1)，前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)以及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达，并激活NADPH氧化酶导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成，从而造成神经性病变，引起海绵体静脉闭合失常，从而导致性功能障碍[11]。研究表明，NADPH氧化酶介导ROS生成过程受到干扰之后，肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)和NADPH亚基明显降低，磷酸化内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、eNOS及神经元型NOS(neuronal NOS，nNOS)均明显升高。生成ROS会加重糖尿病神经病变程度，进而降低磷酸化eNOS，eNOS及nNOS的水平，引起DIED的发生[12]。

1.2 内皮细胞功能紊乱

阴茎内皮细胞之间的信号转导在引发和维持勃起行为中起到重要作用。在高糖环境下，会引起内皮细胞间一系列的神经递质、细胞因子及其受体的病变，包括NO和cGMP的通路变化、高级糖基化终产物(advanced glycation end products，AGE)损伤、ET-1及其受体(endothelin-receptors，ETR)的改变[13]。

在阴茎海绵体结构中，NO是一类重要的神经递质和内皮源性舒张因子。持续的高糖环境下，eNOS出现解偶联现象，使电子在传递过程中传递给了氧分子而不是产生NO的原料L-精氨酸，并且产生的超氧分子对内皮细胞有直接毒性，进一步阻碍NO的生成，并明显损伤了勃起功能，增加了阴茎中蛋白质的氧化修饰，降低eNOS的表达，直接导致了海绵体平滑肌的结构和功能改变[14]。同时，糖尿病患者体内较高水平的AGE不仅会影响多个器官的正常生理功能和结构完整性，还会导致血管壁增厚、弹性下降、内皮功能障碍以及动脉粥样硬化，促进细胞凋亡，从而影响海绵体内诱导型NOS (inducible NOS，iNOS)的活性[15]。研究表明，使用ALT-711抑制AGE的水平后，海绵体阴茎组织内和血液中的iNOS，nNOS的活性明显增强，NO水平升高，并增强了海绵体对神经刺激的反应，以达到逆转ED的效果。这两种因素均会导致NO的有效生成量减少，进一步减少平滑肌内的cGMP的生成，从而影响到海绵体的舒张，导致DIED的发生[16]。

ET-1是一种有较强作用的血管收缩剂。在糖尿病患者体内，ET-1与其受体ETA和ETB以及内皮细胞的超微结构变化都有可能引起阴茎血管的收缩从而最终导致ED的发生。ETA位于平滑肌上主要参与血管收缩以及细胞增殖，ETB主要分布在血管内皮细胞上，有引起血管收缩的作用。ET-1会激活海绵体平滑肌上的Ca2＋跨膜通道和ETR，从而激活三磷酸肌醇，使平滑肌细胞内Ca2＋浓度增加，最终引起平滑肌的收缩[17]。同时ET-1受体的超微结构变化，会影响到ET-1—Ca2＋信号的传递。在健康的情况下，ETA会促进Ca2＋的增加以及浓缩ET-1。在胰岛素抵抗的情况下，ETB会增强ET-1和细胞内Ca2＋的结合并且促进血管收缩，导致海绵体无法正常舒张，最终引起ED[18]。

另外，RhoA/ROCK通路是ET及ETR的重要转导途径。在高血糖环境下会被增多，使抑制肌球蛋白轻链磷酸酶(myosin light chain phosphatase，MLCP)磷酸化，降低MLCP的活性，从而影响血管平滑肌的收缩[19]。此外，RhoA/ROCK通路的激活会抑制eNOS，减少NO的产生，导致平滑肌内cGMP的减少，无法正常勃起[20]。研究证明，在平滑肌收缩的同时，存在钙敏机制协助增加血管平滑肌的收缩。通过G蛋白受体的介导，GTP脱磷酸化为GDP，然后GTP-RhoA被激活，并强烈抑制MLCP，MLCP可调节肌球蛋白轻链的磷酸化，从而在同一Ca2＋浓度下平滑肌的收缩程度增加[21]。

1.3 血管组织病变

阴茎海绵体主要由平滑肌和胞外胶原基质构成，糖尿病患者体内糖脂代谢紊乱会造成大血管病变，使海绵体内动脉发生粥样硬化，降低海绵窦灌注量，同时小血管病变会造成静脉丛闭合能力丧失，从而导致平滑肌减少和超微结构改变，胶原沉积增加，基膜增厚，大量间充质组织增生以及内皮细胞减少等改变，进一步影响阴茎海绵体中相关蛋白。例如，平滑肌肌球重链和平滑肌肌动蛋白的表达，从而改变平滑肌组织结构，直接导致了勃起功能的受损并引起海绵体内转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)表达增高与过度纤维化，导致阴茎硬结症(Peyronie病)的发生[22－23]。大量研究证明，糖尿病状态下，阴茎海绵体白膜厚度增加，胶原结构排列紊乱，海绵体顺应性下降，舒张功能减低，提示白膜可能影响静脉丛的闭合功能，降低海绵窦的血容量[3]。另外，糖尿病产生的AGE能减低阴茎海绵体的依从性，其被NO介导产生的氧自由基也会引发的平滑肌松弛损伤，进而加重ED的情况。

1.4 内分泌异常

糖尿病影响雄性激素的合成与分泌。雄性激素在维持性欲上有重要作用，因此，糖尿病引起的雄性激素水平下降可通过影响性欲导致ED。长期的高血糖环境，会影响下丘脑-垂体-性腺分泌轴，使促性腺激素、垂体卵泡刺激素分泌减少，进一步导致睾丸间充质细胞数量减少和形态改变[24]。根据对115名2型糖尿病患者和95名1型糖尿病患者的睾酮水平与年龄、肥胖程度、勃起功能指数的调查报告表明，年龄和肥胖程度严重影响了睾酮水平，且睾酮水平的高低与勃起功能指数呈弱相关，说明睾酮水平高低能够影响到勃起功能[25]。

另外，睾丸间充质细胞通常会通过线粒体电子转移链以及线粒体和微粒体细胞色素P450酶释放出大量ROS，使睾丸间充质细胞内的PKC增加并激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)级联反应并上调环氧化酶-2的表达，影响睾酮的合成，导致睾丸功能的减退，睾酮水平明显下降，抑制RhoA/ROCK通路能力下降，减少NO的产生，最终影响勃起功能[26]。夹竹桃麻素(apocynin)对糖尿病大鼠睾丸干预的研究显示，NADPH的氧化过程受到干预后，糖尿病大鼠体内ROS的水平降低，睾酮水平部分恢复、eNOS和nNOS的水平提高并抑制了RhoA/ROCK信号通路的活性，最终使勃起功能得到明显改善[27]。

炎症因子也能够激活氧化应激，同时导致细胞凋亡，组织结构改变，最终导致睾酮水平下降。炎症损伤会引起多种细胞因子的升高，例如白细胞介素1 (interleukin-1，IL-1)，IL-6，TNF-α以及TGF-β等。其中TGF-β的表达促进了下游Smad及非Smad通路激活，直接引起阴茎海绵体结构变化加剧，包括海绵体纤维化、平滑肌含量减少，最终导致ED[28]。另外，糖尿病患者体内的巨细胞病毒和肺炎衣原体的感染能直接作用于内皮细胞核平滑肌细胞，削弱血管床细胞功能，导致炎症血清标志物高敏C反应蛋白和纤维蛋白原含量增加，直接影响eNOS的活性，同时糖尿病会引起蛋白的非酶转化，使AGE增多，激活了NADPH在睾丸中的高表达，促使细胞进一步氧化释放出更多的ROS，使睾丸组织中抑制细胞凋亡基因Bcl-2低表达和促细胞凋亡基因Bax高表达，促进了睾丸细胞凋亡，从而降低睾酮水平[29]。

1.5 社会心理因素

人类的性活动受大脑皮质、下丘脑及边缘系统等控制。当人的情绪发生变化时，大脑皮质和边缘系统会产生兴奋或抑制信号对勃起行为产生影响。对男性糖尿病患者进行性心理评估可以发现性欲、性交频率及性满意度等均降低。糖尿病患者中焦虑和抑郁两种情绪十分常见，而这对ED的发展或有推动作用。因此，治疗DIED需要包括生物学、社会学和心理学等全方位的综合治疗。

根据对发展中国家的113名已婚男性患者勃起性能、婚姻质量和抑郁症状的问卷调查显示，调查对象中ED的患病率为38.94%，且身体质量指数和抑郁症状的出现对ED的发生具有显著的预测作用，说明抑郁症状对DIED的发生有密切的关系[2]。

综上所述，糖尿病勃起功能障碍发病机制复杂，是糖尿病性血管神经病变、内分泌改变和社会心理等因素共同作用的结果，其发病机制总结如图1。

图1 糖尿病性勃起障碍的发病机制.PKC:蛋白激酶C；nNOS:神经元型一氧化氮合酶；ET-1:内皮素-1；ETA/ETB:内皮素受体A/内皮素受体B；AGE:糖基化终产物；NO:一氧化氮；iNOS:诱导型NOS；eNOS:内皮型NOS；ROS:活性氧.

2 糖尿病性勃起障碍的治疗方法

2.1 磷酸二酯酶-5抑制剂干预减少cGMP的降解

磷酸二酯酶5(phosphodiesterases5，PDE5)抑制剂是目前治疗ED的一线药物，常见种类包括西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)等。糖尿病使cGMP活性降低，PDE5生成增多，导致阴茎海绵体平滑肌和阴茎小动脉平滑肌舒张功能障碍，血液注入海绵体窦受阻，引起ED。PDE5在体内的作用是控制cGMP的降解，调控NO的水平，进一步控制阴茎勃起行为。PDE5抑制剂在体内的作用是抑制PDE5的合成，从而有效增加海绵体细胞中cGMP的水平，促进海绵体细胞舒张，以达到治疗ED的效果[30]。

研究表明，单独使用阿伐那非(avanafil)或伐地那非等PDE5抑制剂干预治疗后，平均动脉压和海绵体内压都得到了部分恢复，海绵体对神经刺激的反应发生了明显的改善，使DIED患者的勃起功能得到了有效的治疗，但同时存在头痛、鼻咽炎以及鼻窦充血等不良反应[31－32]。临床研究报告指出，使用叶酸与PDE5抑制剂同时进行干预治疗，能有效达到治疗DIED的效果，且相对于单用PDE5抑制剂的患者，共同治疗的患者的对药物耐受性更好[33]。

2.2 血管生成素促进海绵体血管再生

糖尿病所引起内皮功能损伤及血管病变造成阴茎动脉狭窄和小动脉闭塞可引起海绵体动脉功能不全，影响对血管平滑肌松弛的控制以及海绵体组织形态学变化引起的静脉闭塞功能障碍都会导致ED发生与加重，所以，使用血管生成素使血管再生也成为目前治疗ED的重要方向。

研究表明，阴茎直接注射软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)-血管生成素-1(angiopoietin-1，Ang-1)能有效增加血小板内皮细胞黏附分子1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)和VEGF的表达，并促进内皮细胞海绵状血管生成[34]。同时Ang-4蛋白的海绵体注射显著增加海绵状内皮含量，诱导eNOS的磷酸化，并降低超氧化物阴离子和凋亡的发生率。Ang-4蛋白显著促进了Tie-2，Akt和eNOS的内皮细胞中的磷酸化，对勃起功能具有明显的改善作用。另外，Ang-4的重复海绵体内注射恢复阴茎的勃起功能的效果要好于单次注射[35]。

2.3 睾酮补充治疗提升睾酮水平

睾酮调控了阴茎海绵体上NOS的表达和NO的产量。糖尿病引起的睾丸间质细胞形态改变以及氧化应激均影响到了睾酮的合成，使患者体内睾酮缺乏，进一步导致NO有效产量减少，是引发ED的重要因素。睾酮补充疗法可有效提高DIED患者体内睾酮水平，以达到改善勃起功能的目的。

糖尿病大鼠的睾酮补充治疗研究显示，持续的皮下注射睾酮，能使海绵体内压和平均动脉压的比值下降并降低iNOS，IL-6和TNF-α mRNA表达，恢复eNOS和Sirt-1的表达，抑制2型糖尿病和代谢紊乱引起的炎症反应并改善内皮和勃起功能[36]。临床报告表明，睾酮补充疗法改善了2型糖尿病患者的糖化血红蛋白和总胆固醇水平，改善了勃起功能。其效果与血清睾酮的恢复水平和治疗时间相关，且3～6个月的治疗时间已被证明可以达到最大的治疗效果[37－38]。但是单纯给予睾酮补充治疗DIED的疗效并不理想。因此，多数学者认为雄性激素缺乏是DIED的次要因素。临床上在充分考虑不良反应的情况下，可以给予雄性激素联合治疗DIED。

2.4 阴茎假体植入手术

阴茎假体植入手术是将具有可塑性或者充气性能的填充物通过外科手术植入阴茎海绵体中。当药物治疗无效时，阴茎假体植入手术可作为DIED的治疗方式之一。根据Simsek等[39]对2008－2013年进行阴茎假体植入的18名患者进行满意度调查结果显示，所有患者中除2人出现感染外，满意度为88.9%，推荐率为94.4%。同时若对假体覆盖物及合成材料进行改进，减少感染和机械故障的情况将可进一步提高满意率。

2.5 传统中药治疗勃起功能障碍

DIED在中医学中属于“消渴”与“阳痿”范畴。中医学认为，DIED的发生常因消渴日久，燥热耗气伤阴，肾气虚衰，或阴损及阳，导致肾阴精及阳气均不足所致[40]。使用传统中药例如淫羊藿次苷Ⅱ(icarisdeⅡ)对糖尿病大鼠进行干预治疗后，其通过调节NO-cGMP通路及TGF-β1/Smad2信号通路的表达使nNOS和eNOS活性增强及TGF-β1水平降低，改善糖尿病大鼠纤维肌肉的病理结构，进一步恢复勃起功能[41]。

3 展望

糖尿病是一种严重危害人类健康的常见病，是引起ED的重要原因。在过去数年中，虽然对DIED的病理生理学研究已取得较大进展，但其发病机制复杂多变，至今尚无法完全探明，有较为广阔的研究空间。目前，对其发病机制的研究主要集中在海绵体血管神经等器质性损害上，但其他相关因素，例如社会心理因素也逐渐开始得到人们的关注。

在治疗方面，由于口服药物已被作为一种最直接、有效的DIED治疗方式，而且随着DIED的发病机制研究的逐渐深入，将促进治疗这种性功能障碍的新型化合物的发现。据研究报告显示，口服PDE5抑制剂的方式相比以前其他的治疗方式在治疗效果和安全性上更为先进，且未来DIED治疗方式开发研究方向依然以非侵入性，更有效的口服药物为主[42]。目前，DIED的治疗药物开发主要涉及的信号通路是NO/cGMP通路，而随着DIED发病机制研究的深入，cAMP相关的信号转导通络也渐渐成为新的研究方向。另外，一些临床前实验研究已肯定了局部基因治疗对DIED治疗的重要性，所以基因治疗也逐渐成为新的研究领域之一。

虽然DIED并不是一种致命疾病，但是公认的评价生活质量的关键因素之一。总结和探讨DIED的发病机制和药物治疗，有助于为将来临床研究和药物开发提供一定的依据和参考。

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Advances in pathogenesis and medication of diabetes-induced erectile dysfunction

ZHOU Bin1，XIE Gao-yu2，QI Min-you1
(1.Deparment of Pharmacology，College of Pharmacy，Zhejiang University of Technology，Hangzhou310014，China；2.Basic Medical College，Guiyang College of Traditional Chinese Medicine，Guiyang550002，China)

Erectile dysfunction(ED)is a common distressing complication of diabetes mellitus，which is the result of diabetic neuropathy，vascular and endocrine changes and psychosocial factors. Currently，there are a variety of methods for treating diabetes-induced erectile dysfunction(DIED).For example，phosphodiesterase type-5 inhibitors，as the first-line therapeutic options for diabetic men with ED，are used as first-line drugs to treat DIED.As a result of more studies on its pathogenesis，angiopoietin，testosterone supplements and traditional Chinese medicine have been used to treat DIED. In addition，if medication fails to achieve the desired result，penile prosthesis implant surgery will also become an option to treat DIED.This article summarizes related research progress.

diabetes meIlitus；erectile dysfunction；diabetes complications

The project supported by Joint Foundation of Science and Technology Department of Guizhou Province and Guiyang College of Traditional Chinese Medicine(2012LKZ7027)

QI Min-you，E-mail:qiminyou＠163.com，Tel:(0571)88320535

R969，R587.2

:A

:1000-3002(2015)04-0626-07

2014-12-25 接受日期:2015-03-04)

(本文编辑:乔 虹)

贵州省科技厅贵阳中医学院联合基金资助项目(2012LKZ7027)

周 斌，男，硕士研究生，主要从事糖尿病并发症药理学研究，Tel:(0571)88320535，E-mail: 295335701＠qq.com

齐敏友，E-mail:qiminyou＠163.com，Tel: (0571)88320535