生物反馈改变正常人群生理功能的非线性研究*

张波，傅贤，吴丽，刘红英，李又福，张伟劲，李现亮，高庆春

（广州医科大学附属第二医院神经内科，广东广州510260）

·临床论著·

生物反馈改变正常人群生理功能的非线性研究*

张波，傅贤，吴丽，刘红英，李又福，张伟劲，李现亮，高庆春

（广州医科大学附属第二医院神经内科，广东广州510260）

目的借助近似熵（ApEn）和交叉近似熵（Cross-ApEn），研究生物反馈过程中脑电、心电的变化，从而发现生物反馈对机体的治疗机制。方法60例健康受试者纳入研究，其中30例为生物反馈实验组，30例为正常对照组。以肌电生物反馈作为反馈方法，同时记录脑电和心电的变化，每次生物反馈刺激间隔3 d，作为一个生物反馈阶段，总共7个阶段。采集的数据进行近似熵和交叉近似熵的非线性研究。结果心电方面，随着实验进展，心电ApEn增高。脑电方面，脑电ApEn早期无明显变化，但在最后2次生物反馈阶段可见额叶脑电ApEn升高。当综合分析心电和脑电的关联时，每个生物反馈阶段的EC值[脑电（EEG）和心电图（ECG）之间的Cross-ApEn值]均不同程度地升高，在第3和7实验阶段有2个明显的高值。结论该实验观察生物反馈过程中2种生理学指标的变化，同时通过一种新的数学方法进行研究，发现生物反馈能够同时影响心电生理和脑电生理系统，使2个系统表现出更加良好的神经网络协调性和自我组织的整合能力，揭示生物反馈潜在的治疗机制。

生物反馈；人体对照试验；脑电；心电；近似熵；交叉近似熵

生物反馈是对某一生理指标（比如脑波）产生实时反馈的技术，受试者通过训练，能够根据生物反馈的信息来自我调节生理指标的变化，通过正反馈可控制生理指标朝希望的方向发展。大量的研究均展现生物反馈在临床治疗中的良好效果，因此生物反馈被广泛运用于多种疾病的治疗，包括：癫痫、焦虑、失眠、药物滥用、多动症等[1]，甚至还被运用于脑卒中的康复治疗[2]。

生物反馈虽然被广泛应用，但其依靠何种机制发挥作用还不甚清楚。既往的研究发现生物反馈不仅会影响中枢神经系统的功能[3]，还能影响其他生理系统[4]。然而，很少有研究同时观察生物反馈作用时多种生理系统的变化，本研究希望通过收集不同的生理指标[脑电（Electroencephalography，EEG）和心电（Electrocardiogram，ECG）]，观察这些生理指标的各自变化，同时也探索他们之间是否相互联系，以期对生物反馈的治疗机制有更多的了解。

近年来，近似熵（approximate entropy，ApEn）作为一种新的数学方法被运用于研究数据的规律，它可明确一种连续变量处于有序到完全随机之间的哪一个阶段[5-6]，在生物体内或体外研究中均有被采用[7]。而交叉近似熵（Cross-ApEn）同ApEn非常相似，只是两者在关注目标上有区别，前者被应用于两个序列的研究，而后者用于单一的某一序列。Cross-ApEn可作为评判两个互相联系的系统或网络之间的同步性程度的工具[8-10]。

本文通过ApEn和Cross-ApEn来研究生物反馈过程中各个生理系统内部序列的集成程度和系统之间的相互同步性，从而探索生物反馈潜在的新机制。

1 资料与方法

1.1研究对象

在广州医科大学二年级本科生中，随机抽取医学专业在校大学生志愿者60例。男性30例，女性30例；年龄19～21岁，平均（19.4±0.9）岁。无重大病史，体格检查未见异常。心理量表测定后，随机分为生物反馈实验组和对照组。实验组30例，男性15例，女性15例。对照组30例，男性15例，女性15例。所有参与者均书面签署同意书。此研究经过广州医科大学伦理委员会审核通过。

1.2生物反馈

由图1显示连接相应仪器。生物反馈仪显示肌电大小的视觉信号和听觉信号给受试者。生物机能试验系统同步记录肌电信号和心电、心率信号。多导生理仪同步采集肌电和心电、心率信号，输入脑电图仪。实现同步连续记录多导生理信号。见图1。

图1 生物反馈同步记录仪器连接示意图

1.2.1 反馈仪的调节和受试者对反馈信号意义的学习所有电极安放和信号连线连接完毕后，设定预期降低的肌电值光标，靠近代表真实肌电值光标的左侧。嘱受试者放松额肌，代表真实肌电值的光标向左跳动，当位于预期肌电值光标的左侧时，反馈仪即发出嘀嘀的信号声；嘱受试者收缩额肌，真实肌电值光标向右跳动，位于预期肌电值光标的右侧，反馈仪则不发出嘀嘀的信号声。受试者通过佩戴的耳机听到该信号声。告诉受试者，开始反馈训练后，听到嘀嘀的信号声表明降低肌电信号的方法正确，能够使肌电显著降低，即给予降低肌电结果的奖赏；听不到声音，则说明采用的方法不正确，需要调整或采取其他的方法。

1.2.2 生物反馈过程受试者完全明白反馈仪的光标信号和声音信号的意义后，闭眼安静，同步记录脑电、肌电、心电等信号5 min，作为每次反馈前的基础值。然后调节反馈仪预期降低肌电值的光标，位于真实肌电值光标的左侧，二者间光标的距离为真实肌电值幅度的5％，受试者开始尝试着努力降低肌电。肌电降低效果良好时，真实肌电值光标则越过预期肌电值光标，位于其左侧。如持续5 min，则向左调预期肌电值光标，使其再次位于真实肌电值光标的左侧，距离为当前真实肌电值的5％。以此类推，直至20 min的生物反馈过程结束。同步记录整个反馈过程中脑电、肌电、心电等信号。实验组受试者每3天反馈1次，共反馈7次。对照组除不进行生物反馈外，其余同实验组。

1.3数据离线处理

人工阅读1遍记录的所有信号，排除肉眼可识别的明显干扰和伪差。选定每次实验最后5 min的记录结果作为反馈实验后的数值。然后，将反馈后5 min的脑电、心电等信号数据进行下列处理。

1.3.1 心电信号利用生物信号ApEn分析系统对反馈后的心电信号进行分析，求出心电信号反馈前后的ApEn。ApEn分析采用的参数分别为：m=2，r=0.2 SD，N=5000。具体计算方法见既往文献[7]。

1.3.2 脑电信号①按照表1的频带分类标准，利用生物信号ApEn分析系统，分别对反馈后的16导联脑电信号进行ApEn分析，求出各导联脑电信号反馈后的ApEn。ApEn分析的参数分别为：m=2，r=0.2 SD，N=5 000。②利用生物信号ApEn分析系统，分别对反馈后的16导联脑电信号与心电信号的Cross-ApEn进行分析，求出各导联脑电信号反馈后与心电信号间的Cross-ApEn。具体计算方法见既往文献[9]。Cross-ApEn的分析参数为：m=2，r=0.2 SD，N=5 000。见表1。

表1 脑电地形图频带分类标准

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1心电测定结果

在每次实验后以及7次试验之间，对照组心电的ApEn值无明显变化，而实验组随着试验次数的增加，心电ApEn值增高，第6和7次结果明显高于对照组。见表2。

表2 两组心电ApEn的变化比较（±s）

表2 两组心电ApEn的变化比较（±s）

组别第1次实验第2次实验第3次实验第4次实验第5次实验第6次实验第7次实验对照组（n=10）0.63±0.10062±0.170.63±0.220.63±0.180.64±0.240.63±0.120.63±0.09实验组（n=20）0.64±0.100.63±0.180.64±0.250.65±0.270.66±0.150.68±0.110.70±0.10t值-0.445-0.565-0.376-0.437-0.682-10.265-14.443P值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05

2.2脑电测定结果

为避免过多的表格，本研究先按照实验次数统计反馈后各导联ApEn和Cross-ApEn的平均值和标准差，再进行实验组和对照组的统计学比较，以脑电ApEn、脑电与心电间的Cross-ApEn为横坐标，脑电导联为纵坐标，按照实验次数分别绘制出脑电ApEn和Cross-ApEn变化全脑分布示意图。

综合分析这些数据可知，在生物反馈组中，大多数导联上脑电图的ApEn较对照组升高，虽然在早期生物反馈阶段的差异无统计学意义，但到第6个生物反馈阶段，在右侧大脑半球的额和额极明显升高，到最后1个生物反馈阶段左侧的额极也开始明显升高。Cross-ApEn方面，每次生物反馈后，实验组的EC值均提高，在第3和7个生物反馈阶段出现2个变化高峰。见图2。

图2 脑电ApEn和脑电心电间Cross-ApEn（EC）在7次生物反馈实验过程中的变化

3 讨论

近年来，生物反馈作为一种新的治疗手段被广泛应用于多种疾病。除心理疾病，生物反馈还可用于治疗多种生理疾病，如高血压、心律不齐、哮喘、消化道溃疡等[11-12]。关于探讨其发挥治疗作用的相关机制研究往往关注于生物反馈对这些生理系统不同指标的影响，如心率平均值、心率变异率性等，这些都是简单的线性研究。该方法在阐述一些复杂程度较低的生理问题时有其合理性，但生物反馈的作用机制往往涉及到机体复杂的整体调控过程，是受多种神经、体液及自身调节机制控制的复杂系统，这显然不是由简单线性规律决定的，而是由一定的确定性规律决定的非线性系统，系统内和系统间实现的是一种混沌控制。因此，应用混沌动力学的非线性研究方法来揭示生物反馈的有关治疗机制，是值得尝试的一种全新的研究方法[13]。

计算ApEn是Nature杂志推荐的、权威的、非偏倚性的非线性关系的评价方法[14]。ApEn是用于评价系统复杂度的非线性动力学参数，可用于给出一个数据类型产生新模式的可能性大小[5，7，14]。ApEn增大，表示产生新模式的机会增多，数据反映的系统复杂性增大，稳定性增强，对外界刺激和信息的包容性加大，抗应激能力提高，反应系统更成熟和健康[7]。如果ApEn降低则提示系统不成熟或处于病理状态[15-16]。本研究结果显示，随着实验的进行，实验组的心电ApEn逐渐增高，最后2次实验的结果显著高于对照组。因此生物反馈使心电的ApEn增高，表明生物反馈能够增加心动周期的动态时相，提高心血管系统的抗应激能力，使心血管系统更加成熟或健康。因此本研究从侧面客观地证明，生物反馈通过抗应激来缓解或治疗身心疾病。在改变心电的ApEn方面，本研究还发现，生物反馈的累积效应，在生物反馈实验最后阶段实验组和对照组比较差异有统计学意义。

生物反馈可显著影响中枢神经系统，fMRI和PET显示生物反馈过程中部分脑区被激活的同时出现功能改变[17]。有研究也发现，生物反馈后脑电出现明显变化[18]，这与研究中采用非线性研究得到的实验结果是一致的。本实验显示，第6和7次实验后双侧额极和右额导联的脑电ApEn明显高于对照组。脑电ApEn高低，是产生脑电时间序列的神经动力学的复杂性反映，可能是产生脑电信号的相对独立的神经网络数目多少的表示[19]。因此生物反馈使脑电ApEn升高，可以认为是脑活动的复杂性增加，神经网络活动的动态时相以及他们之间相互作用的明显增强。在神经网络中，网络活动的复杂性、动态时相的增多，不但使其更容易适应外界环境，而且使神经元之间更容易相互协调，自我组织的整合能力更强[20]。虽然该实验只是观察到很少导联的脑电信号曲线的ApEn明显增高，而且是在最后2次生物反馈阶段才出现这种显著差异，但第7次较第6次增高的范围有逐渐扩大的趋势，提示如果继续增加生物反馈的次数，这种脑电信号曲线ApEn明显增高的现象则会出现在更多的导联中。可能相较于心电ApEn等指标，生物反馈导致脑电ApEn增高需要更多次试验刺激的累积，这有待于今后的实验来进一步证实。

目前，还没有实验直接同时观察中枢神经系统和内脏系统的变化，并研究他们之间的相关性，因此很难确定生物反馈对于神经系统的影响是否为其治疗躯体疾病的基础。为解决这一问题，本实验同时采集脑电和心电信号，并运用Cross-ApEn来进行分析。与ApEn不同的是，Cross-ApEn主用于观察两个明显不同而又相互联系的系统之间同步变化的因果关系，Cross-ApEn越小两变量间的关系越密切，两变量间的因果关系越大，反之亦然[9，21-22]。本实验希望借助于ApEn和Cross-ApEn的帮助，从而进一步探索生物反馈的作用机制。

本实验结果显示，在生物反馈实验组，每次实验后的EC值均出现明显升高，在第3和7生物反馈阶段出现2个变化高峰。上文已经提及，Cross-ApEn增高，表示信号间的因果关系变小，在时间序列上两信号的相关性变小。当生物反馈实验进展到第3阶段的时候，生物反馈对于中枢神经系统和心血管系统之间的关系产生明显影响，EC值的升高表示心血管系统的活动变得更加独立。众所周知，心理压力等精神因素是内脏疾病的一个重要危险因子，比如高血压、胃溃疡等。如果生物反馈能够使脑电和心电活动变得相对独立，那么生物反馈可能会抑制心理压力等应激对内脏系统的不利影响，促进这类疾病的改善，而大量的研究也显示生物反馈的该治疗作用[11-12]。这与本实验观察到生物反馈升高心电信号ApEn是一致的，同时也与其他实验报道的生物反馈减小心率变异性相吻合[23]。实验结果提示，生物反馈使心血管系统变得更加健康，对外界的压力和应激更具抵抗力。

总之，本研究通过ApEn和Cross-ApEn新型的非线性分析方法，揭示生物反馈潜在的治疗机制。虽然该实验数据来源于正常人群，而非某一种患者，但其发现的这种潜在的机制可以解释为什么生物反馈可用于多种疾病的治疗。实验中也存在一定的缺陷，没有选择某一种疾病（如消化道溃疡）的患者来证实生物反馈确实能够阻断心理应激对胃酸分泌和溃疡愈合产生的作用。同时，内脏系统的大量重要生理活动是受中枢神经系统控制，生物反馈应该不会阻断这种正常的生理调节，实验观察到生物反馈后更有规律的心跳就是很好的证据，但是生物反馈该差异性调节的机制是什么，还不甚清楚，需要进一步的研究来揭示其更深层次的机制。

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（童颖丹 编辑）

A pilot study on biofeedback changing physiological functions in normal health people by nonlinear analysis*

Bo ZHANG,Xian FU,Li WU,Hong-ying LIU,You-fu LI,Wei-jin ZHANG,Xian-liang LI,Qing-chun GAO
(Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou,Guangdong 510260,P.R.China)

【Objective】To detect the changes of cardiac system during the process of biofeedback via approximate entropy(ApEn)and Cross-ApEn,and to uncover a potential mechanism of biofeedback.【Methods】A total of 60 healthy volunteers were enrolled in this study,and randomly divided into biofeedback group and control group with 30 people in each group.Electromyographic biofeedback was applied as the feedback method,and electrocardiogram(ECG)and electroencephalogram(EEG)were simultaneously recorded.The entire study contained 7 sessions within 21 days.The data were analyzed via ApEn and Cross-ApEn.【Results】As the biofeedback experiment progressed,the ApEn of heart rate and ECG significantly increased in the biofeedback group compared with the control group.However,there was no apparent difference in the ApEn of EEG between the two groups,except that in the last 2 sessions the ApEn of frontal EEG in the biofeedback group was significantly higher than that in the control group.The value of EC(Cross-ApEn between ECG and EEG)in the biofeedback group was significantly higher than that in the control group after biofeedback experiments from session 2 to session 7,and there were 2 climaxes at session 3 and session 7,respectively.【Conclusions】The new methodology adapted for investigation of the mechanisms in electromyographic biofeedback revealed that the biofeedback influences the cardiac electricity and cerebral electricity simultaneously,and improves the anti-stress capability of central nervous system and cardiovascular system throughweakening their connection(based on increased Cross-ApEn).

biofeedback;case-control study;electroencephalogram;electrocardiogram;approximate entropy;Cross-ApEn

R318.5

A

1005-8982（2015）35-0048-05

2015-05-15

国家自然科学基金（No：81371573）；广东省科技计划资助项目（No：2012B031800435）

高庆春，E-mail：qcgao@263.net；Tel：020-34153003