替格瑞洛用于冠状动脉慢性完全闭塞病变经皮冠状动脉介入治疗术后的有效性和安全性研究

徐承义 苏晞 宋丹 彭剑 何蕾

冠状动脉慢性完全闭塞病变(chronic total occlusion，CTO)［1］因手术难度大、开通后支架内再狭窄以及再闭塞率高，成为经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)领域最大的难点及挑战之一［2］。PLATO 研究［3］显示，新型血小板聚集抑制药物替格瑞洛与氯吡格雷比较，能有效降低急性冠状动脉综合征患者的死亡率，但替格瑞洛在CTO 介入治疗方面临床资料有限，其临床疗效和安全性尚需进一步临床研究证实。本文回顾性分析武汉亚洲心脏病医院216 例CTO-PCI 术后患者的临床资料，探讨CTO-PCI 术后应用替格瑞洛治疗的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续收集自2012 年10 月至2013 年9 月在武汉亚洲心脏病医院住院期间行择期PCI 成功的216例CTO 患者，其中男168 例。CTO-PCI 术后以替格瑞洛+阿司匹林双联抗血小板治疗患者82 例作为研究组;氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板治疗患者134 例作为对照组。CTO-PCI 术后药物更换由主要术者主观决定。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准 (1)冠状动脉主支血管完全闭塞，符合CTO 病变诊断标准［1］;(2)仅一支血管CTO，且闭塞血管直径＞2.25 mm;(3)PCI 成功标准:CTO 血管开通(必须置入支架)后残余狭窄程度＜30%，TIMI 血流分级≥Ⅱ级，无严重并发症。

1.2.2 排除标准 (1)冠状动脉分支血管或≥2 支主血管闭塞，或不符合CTO 诊断标准［1］，或CTO 行PCI 不成功。(2)合并严重瓣膜性心脏病、扩张性心肌病及肥厚型心肌病等。(3)严重左心功能衰竭(NYHA 心功能分级或Killip 分级＞Ⅱ级)或心原性休克。(4)严重的肝肾功能不全。(5)新发卒中(病程＜3 个月)或新近消化道出血(病程＜1 个月)。

1.3 抗栓治疗方法

患者入院后服用阿司匹林(100 mg，每日1 次)+氯吡格雷(75 mg，每日1 次)双联抗血小板治疗，PCI 术前常规给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg 口服。CTO 成功开通后部分患者更换为替格瑞洛(90 mg，每日2 次)治疗，作为研究组;继续服用氯吡格雷治疗的患者，作为对照组。所有CTO病变成功治疗后均给予低分子肝素钠40 mg，每日2次皮下注射，疗程为2 ～3 d。

1.4 观察指标

研究主要终点为两组患者随访12 个月的总MACE 发生率，包括支架内急性或亚急性血栓形成、心原性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管再次血运重建。次要终点为一般不良事件的发生率，包括出血和呼吸困难。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 临床基线资料情况

两组患者临床基线资料比较，仅研究组心电图检查缺血性ST-T 改变较对照组多，差异有统计学意义(84.1%比71.6%，P ＜0.05);其余基线资料比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05，表1)。

表1 两组患者基线临床资料的比较分析

2.2 冠状动脉介入检查和治疗情况

与对照组比较，研究组闭塞血管中度或重度迂曲、中或重度钙化更为常见(P ＜0.05，表2)。

表2 两组患者冠状动脉造影和治疗情况

2.3 观察主要终点情况

研究组支架内急性或亚急性血栓形成发生率与对照组比较，并未降低(1.2%比2.2%，P ＞0.05)。随访12 个月，总体MACE 发生率两组间比较，差异无统计学意义(15.6%比21.3%，P =0.318);非致死性心肌梗死发生率研究组显著低于对照组，差异有统计学意义(3.9%比12.6%，P=0.038，图1)。

图1 随访12 个月临床终点对比分析

连续随访1、3、6、9、12 个月，随访期间，研究组失访5 例，总MACE 发生12 例(15.6%，12/77);对照组失访7 例，总MACE 发生27 例(21.3%，27/127)。采用Kaplan-Meier 法比较两组术后生存率无统计学差异(P=0.426，图2)。

2.4 观察次要终点情况

图2 随访12 个月无MACE 生存时间曲线

替格瑞洛主要不良反应见于出血事件以及呼吸困难，其中出血事件细分为3 类［4］，即主要出血、次要出血以及轻微出血。研究组2 例(2.6%，2/77)主要出血分别为脑出血、消化道出血，脑出血患者死亡;对照组1 例(0.8%，1/127)主要出血为消化道出血。两组患者出血事件发生率比较，差异无统计学意义(13.0%比9.4%，P=0.430);研究组呼吸困难发生率较对照组高，差异有统计学意义(9.1%比1.6%，P=0.011，表3)。

表3 两组患者不良反应对比分析

3 讨论

PCI 是治疗CTO 的主要方式之一，成功治疗CTO 能改善心肌缺血、左心室射血分数以及远期临床预后［5］。但CTO 的复杂情况，PCI 术后支架内血小板聚集往往引起支架内急性或亚急性血栓形成或支架内再狭窄，进而导致MACE 发生率升高。有效地抗血小板聚集治疗是减少CTO-PCI 术后血栓形成和改善预后的关键。目前，已明确阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗，能显著降低PCI 术后导致的MACE 风险［6］。替格瑞洛是一种新型的腺苷二磷酸(ADP，adenosine diphosphate)受体P2Y12抑制剂，比氯吡格雷具有更强的血小板抑制作用。PLATO 研究［4］中替格瑞洛体现出比氯吡格雷更能显著降低死亡率、心肌梗死或卒中发生率。然而，替格瑞洛在CTO-PCI 术后抗栓治疗方面尚缺乏有效性和安全性的临床证据。

本研究中82 例患者CTO-PCI 术后给予替格瑞洛+阿司匹林(研究组)治疗，并将其治疗效果与氯吡格雷+阿司匹林(对照组)进行比较。随访12 个月总MACE 发生率研究组低于对照组，但组间比较差异无统计学意义(15.6%比21.3%，P =0.318)，替格瑞洛在CTO-PCI 治疗领域并未显示出其优势。分析原因，研究组中闭塞血管严重迂曲、重度钙化更为常见，可能是影响临床结果的原因之一。亚组分析发现非致死性心肌梗死发生率在研究组显著降低(3.9%比12.6%，P=0.038)，理论上会减少MACE发生率。本研究主要终点并未显示出这一结果，考虑与非随机分组、分组标准主观性强、研究样本量少及随访时间短等因素有关。此外，PLATO 研究［3］发现在不同地区亚组间结果也存在一定差异，提示遗传因素有可能影响替格瑞洛治疗CTO 的临床疗效，尤其是对于亚洲人群。ATLANTIC 研究［7］中研究组PCI 术后支架内血栓形成的风险极低，本研究中研究组支架内血栓发生率虽较对照组低，但差异并无统计学意义(1.2% 比2.2%，P =0.590)。这可能与给药时间有关，ATLANTIC 研究中替格瑞洛在术前或导管室给药，而本研究中是在术后给药，术后由氯吡格雷调整为替格瑞洛，则有可能增加血栓风险。

替格瑞洛较氯吡格雷具有更强抑制血小板聚集的作用。但PLATO 研究［8］显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组出血事件发生率比较，差异并无统计学意义，提示替格瑞洛在强效抗血小板的同时可能增加出血风险，但这些出血是轻度和非致命性的。本研究同样显示两组患者虽在总体出血事件发生率上差异无统计学意义(13.0%比9.4%，P=0.430)。但是，研究组1 例患者因脑出血死亡，因此替格瑞洛的安全性需大样本研究数据支持，需进一步研究证实。

有关替格瑞洛的安全性与耐受性的研究除了关注出血事件外，呼吸困难同样需要关注。替格瑞洛诱发呼吸困难的原因可能与其刺激支气管和抑制红细胞再摄取腺苷有关［9-10］。PLATO 研究［3］中替格瑞洛组呼吸困难的发生率高于氯吡格雷组(13.8%比7.8%，P ＜0.001)。马颖艳等［11］报道替格瑞洛导致呼吸困难的发生率为4%。本研究中呼吸困难发生率低于PLATO 研究结果，但同样在研究组发生率高(9.1%比1.6%，P=0.011)。

综上，与氯吡格雷比较，替格瑞洛用于CTO-PCI术后临床疗效确切，但并不降低1 年总MACE 发生率;替格瑞洛组不增加出血风险，呼吸困难更为多见。由于本研究为非前瞻、盲法设计，加之单中心、样本量少、观察时间短，具有局限性。因此，对于替格瑞洛在CTO-PCI 术后应用的的疗效、安全性仍需大样本研究进一步证实。

［1］King SB 3rd，Aversano T，Ballard WL，et al. ACCF/AHA/SCAI 2007 Update of the clinical competence statement on cardiac interventional procedures:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Assocation/ American College of Physicians Task Force on Clinical Competence and Training (writing Committee to Update the 1998 Clinical Competence Statement on Recommendations for the Assessment and Maintenance of Proficiency in Coronary Interventional Procedures).J Am Coll Cardiol，2007，50:82-108.

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［11］马颖艳，王艳霞，徐白鸽，等. 替格瑞洛用于经皮冠状动脉介入治疗术后患者抗血小板治疗短期内的有效性和安全性研究.中国介入心脏病学杂志，2014，22:380-383.