CYP2C19 基因多态性检测指导非ST 段抬高急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板药物应用的临床随访研究

郑振国 张妍 周旭晨

目前，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗仍然是非ST 段抬高急性冠状动脉综合征(NSTEACS)接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的标准治疗方案。CYP2C19 基因多态性的存在影响了氯吡格雷在人体内的代谢效率，该代谢效率的差异有可能直接影响患者PCI 治疗的近、远期疗效。本研究通过对NSTE-ACS 患者进行CYP2C19 基因多态性检测，及时调整氯吡格雷低代谢患者的抗血小板治疗方案，以期在后来的随访中观察根据基因检测调整用药方案对NSTE-ACS 患者接受PCI 治疗的有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2013 年5 月至2014 年5 月大连医科大学附属第一医院心内科收治NSTE-ACS 并接受PCI 治疗的患者486 例，其中男281 例(57.8%)。对冠状动脉靶病变血管直径超过2.5 mm 且狭窄面积超过75%的病变进行完全血管化治疗后，将患者连续分为CYP2C19 基因多态性检测指导治疗组(A 组237例，若呈氯吡格雷低代谢，则用替格瑞洛替换治疗)和常规治疗组(B 组249 例，PCI 术后常规应用氯吡格雷治疗)。入选标准:确诊为NSTE-ACS，接受PCI治疗并能够完成临床随访的患者。排除标准:(1)合并心原性休克;(2)合并严重的肝、肾、肺功能损害;(3)合并恶性肿瘤;(4)合并出血性疾病的患者。

1.2 方法

所有患者入院后均给予常规冠心病二级预防治疗，包括阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板治疗。其中A 组患者使用“CYP2C19 基因芯片检测系统”检测目的基因和位点突变的情况，根据CYP2C19 基因序列测定分析结果，对CYP2C19 等位基因突变进行基因型分析，检测的基因型分为氯吡格雷高代谢和氯吡格雷低代谢。高代谢基因型为无缺失功能等位基因的CYP2C19* 1/* 1(即纯合高代谢型)，缺失1 个功能等位基因的CYP2C19 * 1/* 2 和CYP2C19* 1/* 3(即杂合高代谢型)。低代谢基因型为缺失2 个功能等位基因的CYP2C19* 2/* 2、CYP2C19* 3/* 3 和CYP2C19* 2/* 3。高代谢患者继续使用阿司匹林、氯吡格雷的双联抗血小板治疗。低代谢患者停用氯吡格雷，改用替格瑞洛联合阿司匹林进行双联抗血小板治疗。

1.3 随访

以专科门诊、病房或电话随访方式进行随访，术后1 个月、3 个月、6 个月各进行一次，临床观察终点为术后1 个月、6 个月主要不良心血管事件(MACE)发生率。MACE 包括死亡、心肌梗死及靶血管再次血运重建(包括PCI 及冠状动脉旁路移植术)。

1.4 统计学分析

应用SPSS 13.0 软件进行统计学分析。计量资料用 珋±s 表示，组间比较采用t 检验。计数资料用百分率表示，采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

A 组237 例患者中，43 例(18.1%)基因检测为氯吡格雷低代谢。两组患者的年龄、性别、合并疾病及左心室射血分数等比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者冠状动脉造影结果比较

两组患者冠状动脉病变部位分布情况比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05);A 组多支病变96 例(40.5%)，B 组多支病变95 例(38.2%)，两组比较，差异无统计学意义(P=0.295，表2)。

2.3 两组患者随访结果比较

术后1 个月时总体MACE 发生率A 组显著低于B 组(1.3%比5.2%，P =0.031)，A 组发生心肌梗死2 例(0.8%)，其中1 例(0.4%)死亡，2 例患者的基因检测结果为氯吡格雷高代谢型(缺失1 个等位基因的杂合高代谢型);B 组发生心肌梗死6 例(2.4%)，死亡3 例(1.2%)。术后6 个月时，两组总体MACE 发生率比较，差异无统计学意义(4.2%比6.8%，P=0.210)，但A 组总体MACE 发生率仍保持较低趋势(表3)。

表3 两组患者随访资料比较［例(%)］

3 讨论

本研究结果表明，在NSTE-ACS 患者中应用CYP2C19 基因多态性检测，能及时发现氯吡格雷低代谢患者，进而换用替格瑞洛联合阿司匹林进行双联抗血小板治疗，避免抗血小板药物疗效不足，显著降低PCI 术后1 个月患者的总体MACE 发生率。

近年来，欧美及中国针对NSTE-ACS 的诊治指南［1-3］推陈出新，氯吡格雷作为双联抗血小板治疗的中坚地位有所动摇［4］。氯吡格雷经细胞色素P450在肝代谢转化为活性物质的过程中，由包括CYP2C19、CYP2B6、CYP2C 等以不同比例催化，不同个体间的基因多态性将引起功能蛋白水平的差异，影响氯吡格雷活性代谢产物的水平，最终导致氯吡格 雷 的 疗 效 差 异［5］。在 CYP2C19 * 2/* 2、CYP2C19* 3/* 3和CYP2C19* 2/* 3 基因携带者中，氯吡格雷活性代谢成分血药浓度低，药物疗效差，临床表现为氯吡格雷抵抗［6］。

药物洗脱支架的应用虽然有效降低了支架再狭窄发生率，但容易出现药物抑制内皮增殖、破坏血管内皮化、延迟血管愈合等问题，导致相关MACE 发生率升高［7-8］。这种改变在PCI 术后1 个月更为显著，主要表现为急性血栓事件的增加。因此，有效的双联抗血小板治疗能够降低MACE 的发生率。

在本研究中，两组患者术后1 个月总体MACE发生率的差异主要体现在死亡+心肌梗死，其中，常规治疗组中发生了心肌梗死且接受二次PCI 治疗的4 例患者进行基因多态性检测，结果显示，2 例为氯吡格雷低代谢，二次PCI 术后以替格瑞洛替代氯吡格雷药物后，随访至今未再发MACE 事件，提示在这2 例MACE 中，氯吡格雷抵抗是发生血栓事件的主因，进一步印证了药物抵抗与MACE 相关。在基因检测组中，2 例MACE 事件均发生在杂合高代谢患者中，表明MACE 发生原因除药物抵抗因素，还可以考虑包括局部内皮化延迟、血管炎症反应过度及应激性血栓等。在术后6 个月随访中，基因多态性检测指导治疗的患者MACE 发生率仍呈降低趋势，但与常规治疗组比较，差异无统计学意义。排除术后1 个月MACE 发生例数，两组总体新出现的MACE 发生率比较，差异无统计学意义，提示由氯吡格雷抵抗所带来的MACE 主要集中在PCI 术后1 个月。而随着血管内皮化的完善，支架内血栓形成的概率减少，该获益也可能会逐渐降低。另外，在接受PCI 治疗的患者中，氯吡格雷抵抗仅占18%左右，药物抵抗总人数相对少数也是在后来随访中差异无统计学意义的一个重要因素。但是，基因检测作为氯吡格雷抵抗的重要检测方法，对于减少氯吡格雷抵抗患者PCI 术后1 个月的MACE 事件有确切意义;而替格瑞洛作为氯吡格雷低代谢患者的替代药物，在既往研究中已经被证明是有效的［9］。

尽管本研究入选患者存在一定局限性，但CYP2C19 基因多态性检测对NSTE-ACS 患者氯吡格雷抵抗的治疗有指导价值，可指导患者的双联抗血小板治疗并改善患者近期疗效明确，但对于改善远期预后的价值仍需进一步研究。

［1］Amsterdam EA，Wenger NK，Brindis RG，et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the management of patients with non-STelevation Acute Coronary Syndromes:a report of the American College of Cardiology /American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol，2014，64:e139-e228.

［2］Hamm CW，Bassand JP，Agewall S，et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS)in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardioloy (ESC). G Ital Cardiol (Rome)，2012，13:171-228.

［3］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 非ST 段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2012，40:353-367.

［4］郭新贵.解读欧美指南——再议新型P2Y12抑制剂治疗地位.中国介入心脏病学杂志，2015，23:55-58.

［5］Shuldiner AR，O'Connell JR，Bliden KP，et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA，2009，302:849-857 .

［6］Frére C，Cuisset T，Gaborit，B，et al. The CYP2C19* 17 allele is associated with better platelet response to clopidogrel in patients admitted for non-ST acute coronary syndrome. J Thromb Haemost，2009，7:1409-1411.

［7］Mishkel GJ，Moore AL，Markwell S，et al. Long-term outcomes after management of restenosis or thrombosis of drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol，2007，49:181-184.

［8］Luscher TF，Steffel J，Eberli FR，et al. Drug-eluting stent and coronary thrombosis: biological mechanisms and clinical implications. Circulation，2007，115:1051-1058.

［9］Cannon CP，Harrington RA，James S，et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO):a randomized double-blind study. Lancet，2010，375:283-293.