应用小分子肝素钙对过敏性紫癜并发远期肾损害干预效果的Meta分析

闫平，殷站茹

(河北衡水市哈励逊国际和平医院 儿科，河北 衡水 053000)



应用小分子肝素钙对过敏性紫癜并发远期肾损害干预效果的Meta分析

闫平，殷站茹Δ

(河北衡水市哈励逊国际和平医院 儿科，河北 衡水 053000)

目的 应用Meta分析方法，评价小分子肝素钙对过敏性紫癜并发远期肾损害干预效果的。方法 检索CNKI、万方、维普、CBM数据库及Cochrane 图书馆，手工检索作为辅助，对纳入文献采取质量分析，采用Stata12.1软件行Meta分析。结果 4篇文献纳入随机对照临床试验(randomized controlled trials，RCT)，样本共670例，其中333例小分子肝素钙治疗组(37例肾损害)，337例对照组(44例肾损害)，2组无明显差异(RR=0.89，95%CI:0.59-1.34，P=0.578)。结论 早期应用小分子肝素钙可预防肾损害发生，但其远期干预效果并不明显，仍需通过多中心、大规模RCT做深入研究。

小分子肝素钙；过敏性紫癜；肾损害；干预效果；Meta分析

过敏性紫癜( Henoch-Schonlein purpura，HSP)是一种以全身小血管炎症为主要病变的血管炎综合征，临床主要表现为皮肤紫癜、关节肿痛、腹痛、便血等症状[1-2]。30%～60%过敏性紫癜患者会发生肾脏损害，出现血尿或/和蛋白尿，在皮肤紫癜出现前后均可发生，也可伴有水肿、高血压，称为紫癜性肾炎，是儿科最常见的继发性肾小球疾病。而是否并发肾脏损害及其程度是决定过敏性紫癜患者远期预后的关键因素。大部分紫癜性肾炎肾性血尿预后较好，无需特殊处理；但近年研究证实，部分病例的病理变化过程呈缓慢进行性损害，最终仍会发展为终末期肾病，预后极差。所以，预防过敏性紫癜患者发生肾脏损害，对改善患者远期预后，有着重要作用。小分子肝素钙是治疗过敏性紫癜常用药物，但能否预防远期肾损害仍然存在一定争议。有关系统分析显示，由于病例与随机对照临床试验(randomized controlled trials，RCT)数不足，纳入文献有所偏差，原始资料有着一定异质性[3]。本文对小分子肝素钙干预效果采取Meta分析，评价其预防效果，进而为临床研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 文献入选标准：结束随访时计数资料明确；干预以小分子肝素钙治疗作为治疗组，安慰剂治疗作为对照组；研究类型为RCT；年龄为3～14岁，符合过敏性紫癜相关诊断标准，治疗前并未发生肾损害(发生血尿时伴有或不伴有蛋白尿)。按照上述标准并由2名评价者独立判断文献。

1.2 排除标准 文献排除标准：文献质量严重偏倚RCT；与其他药物联合治疗；文献重复收录；成人RCT。

1.3 检索策略 文献检索：①数据库：检索CNKI、万方、VIP、CBM数据库及Cochrane 图书馆，手工检索作为辅助，检索时间为建库～2015年8月。②检索策略：英文检索词与中文检索词分别为：Small molecule heparin; Henoch-Schonlein purpura;Kidney damage;Meta-analysis。过敏性紫癜；小分子肝素钙；安慰剂；肾损害；Meta分析。

1.4 文献质量评价方法 提取资料：根据Cochrane资料提取表并由2名评价者进行资料独立提取，采取交叉核对，出现观点不一致情况需讨论解决。资料提取包含：纳入文献研究对象干预措施、基本体征以及结局指标；研究者姓名、出处、年月与问题等文献基本特征。

文献质量评价应用Cochrane评价手册5.0.2质量评价标准：是否有退出或者是失访，如果发生退出或者是失访可否采取意向治疗分析；能否进行分配隐藏；可否应用盲法；随机方法正确与否。如果均满足质量评价标准，不易发生偏倚，即为A级；部分满足其中1条或者是多条评价标准，这一研究可能存在偏倚，即为B级；不满足其中1条或者是多条评价标准，这一研究发生偏倚可能性较高，即为C级。

1.5 统计学方法 Meta分析应用Stata 12.1软件进行统计分析，计数资料、效应指标选择相对危险度(relative risk,RR)与95%CI表示疗效治疗。Q检验评价异质性，P<0.1，有异质性；P>0.1，即为研究效应量相同，无异质性。研究如果无异质性，采取固定效应模型描述，如果发生异质性应用随机效应模型，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究筛选情况及文献质量评价 根据制定的相关检索策略，检索出使用小分子肝素钙治疗过敏性紫癜文献200篇，其中35篇中文文献，165篇英文文献，通过阅读文献题目、摘要、全文筛选出6篇符合文献纳入标准，其中1篇中文文献。按照文献质量评价标准与文献纳入标准，将2篇偏倚文献剔除[4，6]，最后4篇文献纳入研究[5，7-9]，RCT 4篇文献相关信息(见表1)。其中中度偏倚RCT为1篇，低度偏倚RCT为3篇(RCT 4篇文献质量评价见表2)。纳入RCT 4篇文献，样本共670例，其中333例小分子肝素钙治疗组(37例肾损害)，337例对照组(44例肾损害)。

表1 RCT 4篇文献相关信息分析Tab.1 Baseline data of 4 RCTs

表2 RCT 4篇文献质量评价分析Tab.2 Quality assessment of 4 RCTs

2.2 Meta分析

2.2.1 异质性检验与肾损害疗效Meta分析：通过固定效应模型采取Meta分析，进行异质性检验(χ2=5.76，P=0.123，I2=48%，P>0.1)，无异质性。肾损害疗效Meta分析，RR(相对危险度)=0.89，95%CI:0.59～1.34，P=0.578，小分子肝素钙治疗组同对照组比较差异无统计学意义。见图1。

图1 异质性检验与肾损害疗效森林图Fig.1 Forest plot of Heterogeneity test and renal damage effect

2.2.2 敏感性分析：将中度偏倚[7]、样本量少[5]文献排除，RR分别为1.16(0.76～1.79)、0.87(0.57～1.32)，变化并不明显。见图2、图3。

图2 敏感性分析1Fig.2 Analysis 1 on sensitivity

图3 敏感性分析2Fig.3 Analysis 2 on sensitivity

3 讨论

本文RCT 4篇文献采取准确随机化方法分析，其中分配隐藏不够充分文献[5]，出现偏倚可能较小；RCT 4篇文献，研究对象均采取盲法，[7-9]文献对于结局测量者以及研究者采取盲法，研究显示发生测量偏倚可能性较小，RCT 4篇文献均说明病例失访状况，所以，出现偏倚可能性并不大。本文所纳入文献，其证据强度、文献质量高，分析纳入文献异质性结果显示无异质性。最近几年以来，随着对过敏性紫癜发病机制研究的不断深入，在临床治疗方面也提出更高的要求。目前，对于过敏性紫癜并发远期肾损害无统一治疗方法。相关研究发现，早期使用小分子肝素钙能预防发生肾损害[10]。过敏性紫癜并发远期肾损害者存在机体高凝情况、免疫发病机制，小分子肝素钙免疫作用以及抗过敏效应能抑制过敏性紫癜患者生成免疫复合物，降低炎性免疫反应，减轻肾损害症状。除此之外，小分子肝素钙能减少免疫球蛋白IgA生成，避免肾小球脉细血管系膜以及肾小球脉细血管壁发生IgA沉积，使得炎症反应得以缓解。与小分子肝素钙抑制血小板生成血栓烷A2效果相比，其抑制血管内皮细胞中前列环素I2生成效果更为明显，I2/A2比值明显下降，容易导致血管痉挛，进而发生血小板积聚，释放炎症介质增加，产生血栓，这会使肾损害加重。所以应用小分子肝素钙对过敏性紫癜并发远期肾损害干预效果存在一定争议。

本文研究结果显示，肾损害疗效Meta分析[RR=0.89，95%CI(0.59，1.34)，P=0.578]，小分子肝素钙治疗组同对照组无统计学意义，小分子肝素钙不能预防远期肾损害。敏感性分析符合RCT 4篇文献研究结果，由于有关文献少，所以，并未对其远期并发症进行分析。本组研究仍存在局限与不足，即：未分析远期不良反应；本文所纳入RCT文献没有关于过敏性紫癜远期不良反应分析；随访的时间范围具有较大的差别，小分子肝素钙疗程、剂量差异；文献纳入数量少且样本量也有一定限制。虽然早期应用小分子肝素钙能预防肾损害发生，但在远期肾损害预防中无明显效果，仍需通过多中心、大规模RCT做深入研究。

[1] 吴挺柏，王婷，郑铠军，等.低分子肝素钙对儿童过敏性紫癜早期肾损害的治疗效果评价[J].吉林医学，2014，35(13)：2725-2726.

[2] 杨帆，张海玉，张影，等.低分子肝素钙对儿童过敏性紫癜肾早期损害的治疗效果评价[J].吉林大学学报(医学版)，2012，38(1)：155-158.

[3] 张帆，张宝国，蒋海萍，等.低分子肝素钠预防过敏性紫癜肾炎机制研究[J].现代生物医学进展，2013，3(7)：1345-1348.

[4] 厉红，郝冬荣，付辉低，等.分子肝素防治过敏性紫癜患儿肾损害53例[J].中国药业，2015，24(5)：90-91.

[5] Mollica F,Li Volti S,Carozzo R,et al.Effectiveness of early prednisoe treatment in preventing the development of nephropathy in anaphylactoid purpura[J].Eur J Pediatr,1992,22(151):140-144.

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[7] Huber AM,King J,McLaine P,et a1.A randomized,placebo-controlled trial of prednisone in early Henoch Schtinlein purpurn [J].BMC Med,2004(2):1-7.

[8] Ronkainen J,Koskimies O,Ala-Houhala M,et al.Early prednisone therapy in Henoch—Sch6nlein purpura:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].J Pediatr,2006,149(2)：241-247.

[9] Dudley J, Smith G, Llewellyn-Edwards A, et al.Randomised placebo controlled trial to assess the role of early prednisolone on the development and progression of Henoch-Schonlein purpura nephritis[J].Pediatr Nephrol, 2007, 22(9): 1457.

[10] Jauhola O,Ronkainen J,Koskimies O,et al.Clinical course of extrarenal symptoms in Henoch-Schonlein purpura：a 6-month prospective study[J].Arch Dis Child,2010,95(11)：871-876.

(编校：王冬梅)

Effect of appling small molecule heparin calcium on long-term renal damage of patients with allergic purpura by Meta analysis

YAN-Ping,YIN Zhan-ruΔ

(Department of Pediatrics, Harrison International Peace Hospital, Hengshui 053000, China)

ObjectiveTo evaluate small molecule heparin allergic purpura complicated by long-term kidney damage intervention by Meta analysis. MethodsDatabases of CNKI,Wanfang,VIP,CBM and Cochrane Library were searched,hand searching as an auxiliary, included studies were assessed by quality of analysis, Meta-analysis was conducted by Stata12.1 software line. Results4 articles were included in randomized controlled clinical trials (randomized controlled trials, RCT), a sample of 670 cases, 333 cases of small molecule heparin calcium treatment group (37 cases of renal damage has occurred), 337 cases of control group (44 cases of renal damage has occurred), no difference between the 2 groups (RR=0.89, 95%CI: 0.59-1.34,P=0.578).ConclusionThe early application of small molecular weight heparin calcium can not prevent kidney damage, it needs to do in-depth research by multi-center, large-scale RCT.

small dose molecular heparin calcic;Henoch-Schonlein purpura;kidney damage;intervention;Meta analysis

河北省衡水市科学技术研究与发展计划(13002Z)

闫平，女，本科，副主任医师，研究方向：小儿内科，E-mail：547868026@qq.com；殷站茹，通讯作者，女，本科，主任医师，研究方向：小儿内科，E-mail：yinzhanru2181028@163.com。

R725

A

1005-1678(2015)09-0177-03