比较替格瑞洛与氯吡格雷对老年患者支架术后出血的影响

林开敏，吴雅芳，谢强

(厦门大学附属第一医院 心内科，福建 厦门 361003)



比较替格瑞洛与氯吡格雷对老年患者支架术后出血的影响

林开敏，吴雅芳，谢强Δ

(厦门大学附属第一医院 心内科，福建 厦门 361003)

目的 探讨比较替格瑞洛与氯吡格雷对老年患者支架术后出血的影响。方法 收集厦门大学附属第一医院收治的急性冠脉综合征行支架置入手术的老年患者48例，根据用药不同分为氯吡格雷组和替格瑞洛组，每组各24例，分别给予相应的药物治疗，治疗结束后，对所有患者的血小板抑制率、心血管事件及出血事件发生情况进行观察。结果 治疗后，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组患者血小板抑制率较高(P<0.05)、心血管事件的发生率较低(4.16% vs. 25.00%；P<0.05)、出血事件的发生率差异无统计学意义(4.16% vs. 8.32%)。结论 在支架术后的老年患者中，与氯吡格雷比较，替格瑞洛能够更好地抑制血小板聚集，防止心血管事件发生，且不会增加出血风险。

替格瑞洛；氯吡格雷；支架术后；出血

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂引起的以血栓形成为基础的临床病理综合征。目前，美国约有168万ACS患者入院，每年约有25万ACS患者死于院外，而我国目前有200万左右心肌梗死患者，每年有50万新发患者，因冠心病死亡的患者可达到57.1/10万人，并且有逐年上升的趋势[1-2]。随着医学技术的发展，经皮冠状动脉介入支架置入手术成为目前治疗ACS的主要手段，能够明显降低死亡率，但是，支架置入由于改变了冠状动脉内的血流动力学，容易引发凝血反应，发生微血栓形成等不良心血管事件，影响患者预后[3]。氯吡格雷和阿司匹林是术后常用的抗血小板药物，能够有效降低不良心血管事件的发生率[4]，但氯吡格雷起效较缓，作用的个体差异也较大，已有研究显示[5]，约有1/3患者使用氯吡格雷抑制血小板作用不理想。因此，寻找更为安全有效的抗血小板药物成为研究热点。替格瑞洛为新型抗血小板药物，相关研究目前较少。因此，本研究通过观察患者血小板抑制率、心血管事件及出血事件发生情况，来比较替格瑞洛与氯吡格雷对老年患者支架术后的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集厦门大学附属第一医院2014年5月～2015年5月的确诊为急性冠脉综合征行冠脉支架置入术的患者48例。其中男性36例，年龄61～77岁，平均(68.2±8.5)岁；女性12例，年龄62～80岁，平均(66.5±8.3)岁。诊断及排除标准：诊断依据2007年美国心脏病学会/美国心脏病协会(ACC/AHA)制定的关于ACS的诊断标准[6]；排除标准：①年龄<60岁；②合并凝血功能障碍等血液系统疾病，或存在出血倾向；③合并恶性肿瘤；④合并脑出血、消化道出血、活动性溃疡等；⑤严重的肝、肾功能异常；⑥存在手术禁忌症的患者。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗方法：所有患者随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，各24例。其中实验组24例，男17例，女7例，平均年龄(67.9±8.6)岁，对照组24例，男19例，女5例，平均年龄(68.3±8.4)岁。2组患者在性别、年龄、病情等一般资料方面比较差异无统计学意义。本研究获得患者知情同意，并得到医院伦理委员会批准。所有患者常规应用硝酸酯类药物扩冠、他汀类药物调脂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin conversion enzyme inhibitor，ACEI)及β受体阻滞剂防止心室重构，对症控制血压、血糖。2组患者均接受经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)和支架置入治疗，氯吡格雷组术前给予负荷剂量的硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，批准文号H20056410]和阿司匹林肠溶片(浙江万邦药业股份有限公司，国药准字H13023762)各300 mg口服，手术前1天清晨给予；术后解禁食水后，给予硫酸氢氯吡格雷75 mg，阿司匹林100 mg，每天1次口服，连续口服3 d。替格瑞洛组术前给予负荷剂量的替格瑞洛片(瑞典AstraZeneca AB，国药准字H20120486)180 mg和阿司匹林各300 mg口服，手术前1天清晨给予，术后解禁食水后，给予替格瑞洛90 mg/次，每天2次口服，阿司匹林100 mg，每天1次口服，连续口服3 d。

1.2.2 血小板抑制率检测：所有研究对象分别于治疗前、治疗后24 h及1个月采集空腹12 h后静脉血3 mL，置于抗凝管中，采用美国唯美血液技术公司TEG5000血栓弹力图仪(美国唯美血液技术公司)，以腺苷二磷酸作为激活物来分别检测2组患者的血小板抑制率。

1.2.3 不良事件观察：术后1个月，观察比较2组患者发生支架内血栓、心源性死亡、心肌梗死、心绞痛等心血管事件的发生情况，并计算心血管事件发生率；同时对患者出血事件的发生情况进行记录比较。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者血小板抑制率的比较 治疗后24 h与治疗后1个月，2组患者的血小板抑制率与治疗前相比明显升高(P<0.05)。与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组患者的血小板抑制率明显较高(P<0.05)。见表1。

组别例数时间血小板抑制率(%)治疗前58.02±6.75氯吡格雷组24治疗后24h68.25±8.18*治疗后1个月63.43±6.76*治疗前57.24±6.83替格瑞洛组24疗后24h79.34±9.32*#治疗后1个月70.33±8.53*#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与氯吡格雷组治疗后比较，compared with clopidogrel group post-treatment

2.2 治疗后2组患者心血管事件发生情况比较 治疗后1个月，替格瑞洛组发生心绞痛1例；氯吡格雷组发生支架内血栓1例，心源性死亡2例，心肌梗死1例，心绞痛2例。替格瑞洛组心血管事件的发生率为1例(4.16%)明显低于氯吡格雷组的6例(25.00%)(χ2=4.18，P<0.05)。

2.3 治疗后2组患者出血事件发生情况比较 治疗后1个月，替格瑞洛组发生牙龈出血1例；氯吡格雷组发生皮下瘀斑1例，牙龈出血1例。2组均未发生消化道出血、咯血等。替格瑞洛组出血事件的发生率为1例(4.16%)与氯吡格雷组2例(8.32%)比较差异无统计学意义(χ2=0.36，P>0.05)。

3 讨论

近年来，随着我国人口老龄化的不断加深，ACS等心血管病的发病率不断上升，已经成为导致人们死亡的首要原因，给患者带来较大的痛苦。对于ACS患者，经皮冠状动脉介入(PCI)置入支架是目前公认最有效的方法，在临床应用逐渐广泛。研究发现[7]，PCI术后24 h～1个月急性血栓形成的发生率约为15%～18%，1年内急性心梗的再发率为15%～18%，而围手术期的的抗血小板聚集治疗是防止急性血栓形成，减少心梗再发，改善患者预后的主要手段。目前，临床上常用的抗血小板药物为氯吡格雷，氯吡格雷的代谢产物能够与血小板表面ADP受体不可逆的结合，阻断纤维蛋白原受体对血小板的活化作用，抑制血小板聚集形成血栓[8]。但是，氯吡格雷本身无活性，需经肝细胞激活后方可发挥作用，因此会有作用迟缓的现象存在，达不到早期防止血栓形成的作用，而且某些患者体内缺乏肝细胞色素P450酶，无法激活氯吡格雷，达不到预期疗效[9]。替格瑞洛也属于ADP受体拮抗剂，作用机制与氯吡格雷相似，但是其可以直接作用于血小板，不受到肝细胞激活的限制[10]，作用快速强效；并且替格瑞洛与受体的结合是可逆的，降低了相关风险的产生。目前，关于替格瑞洛和氯吡格雷对老年支架术后患者的影响及安全性比较的相关研究较少，在本实验中，通过对患者治疗前后血小板抑制率、心血管事件及出血事件发生情况进行分析比较，来为老年支架术后患者抗血小板药物的选择提供依据。

本研究结果发现，治疗后24 h与治疗后1个月，替格瑞洛组患者的血小板抑制率与氯吡格雷组比较明显较高(P<0.05)，证实了替格瑞洛具有比氯吡格雷更好的抗血小板聚集作用。抗血小板聚集治疗是心血管疾病治疗的基础，尤其是在ACS患者中，血小板活化形成微血栓，是引起心肌梗死、心绞痛的主要原因，曾有研究报道，提前停止抗血小板治疗是支架内血栓形成独立预测因素[11]。本研究结果显示，替格瑞洛能够在术后24 h及1个月后发挥较强的抗血小板作用，对于支架内血栓的形成起到很好的防治效果。

心血管事件发生情况比较显示，治疗后1个月，替格瑞洛组心血管事件的发生率明显低于氯吡格雷组(P<0.05)，提示替格瑞洛能够更好地改善患者预后。研究显示[12]，血小板聚集不仅能够形成微血栓，还能够对血管内皮细胞以及心肌细胞损伤，不利于心肌细胞的恢复，导致支架后远期心绞痛、再发心梗、心源性死亡等不良心血管事件的出现。与氯吡格雷比较，替格瑞洛24 h内具有更强的抗血小板聚集作用，能够防止血小板继续损害，间接发挥保护心肌的作用，改善患者预后。

出血尤其是消化道出血是使用抗血小板药物最常见的不良反应，替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板的作用机制相同，研究显示[13]，2者对消化道粘膜均不存在直接损伤作用，但能够抑制内皮生长因子的分泌，在与阿司匹林联用时，加重溃疡的发生并影响其愈合。出血事件发生结果显示，治疗后1个月，替格瑞洛组出血事件的发生率为4.16%，氯吡格雷组出血事件的发生率为8.32%，2组间差异无统计学意义，表明替格瑞洛不会增加出血风险，这可能与替格瑞洛和ADP受体的结合是可逆的，不会导致血小板数量上的减少有关。

本实验通过对48例老年支架术后患者血小板抑制率、心血管事件及出血事件发生情况进行分析比较，证实了在支架术后的老年患者中，替格瑞洛能够在抑制血小板聚集，防止心血管事件及出血风险方面，效果优于氯吡格雷。在下一步研究中，本课题组将增加样本数量和观察时间，为本实验所反映的现象做出进一步研究和分析。

[1] 赵玉生.老年急性冠脉综合征研究进展[C].//首届全国心血管病防治新进展高峰论坛论文集，2007：74-77.

[2] 张秀英.北京市急性冠心病事件病死率的流行病学研究[D].北京：首都医科大学，2012.

[3] 王如珠，殷屹岗，朱莉，等.介入术后影响急性冠脉综合征恢复的危险因素以及预防措施[J].中西医结合心脑血管病杂志，2014，12(7)：793-794.

[4] 徐慧琳，张元春.非ST段抬高急性冠脉综合征患者药物洗脱支架置入术后强化抗血小板治疗研究进展[J].心血管病学进展，2008，29(6)：885-888.

[5] 赵黎佳，魏欣，杜凤和，等.血栓弹力图评价急性冠状动脉综合征患者氯吡格雷反应低下的研究[J].临床内科杂志，2013，30(2)：105-108.

[6] 钟光珍，那开宪.ACC/AHA不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南(2007年修订版)解读(1)[J].中国临床医生杂志，2008，36(9)：77-78.

[7] 李爱琴，郑海军，朱艳霞，等.PCI术后冠状动脉支架内血栓形成原因分析及对策[J].山东医药，2011，51(39)：83-84.

[8] 李红宇.ACS患者PCI术后不同剂量氯吡格雷应用效果观察[J].山东医药，2013，53(35)：46-48.

[9] 张春英，侯旭敏，仇兴标，等.冠心病PCI术后发生氯吡格雷抵抗的影响因素[J].上海交通大学学报(医学版)，2012，32(6)：792-795.

[10] 魏雪梅，朱庆华，谷世奎，等.替格瑞洛在氯吡格雷抵抗急性心肌梗死患者PCI术后抗血小板治疗中的应用效果[J].山东医药，2015，(15)：46-47，48.

[11] 朱中玉，高传玉，陈岩，等.经皮冠状动脉介入治疗术后患者对二级预防的依从性及其与长期预后的关系[J].中国综合临床，2008，24(6)：550-553.

[12] 王长华.早期介入和应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂：保护心肌[J].中国医药导刊，2003，5(6)：427-429.

[13] 吴思婧，刘宇扬.抗血小板治疗相关消化道出血浅析[J].中国介入心脏病学杂志，2015，23(1)：30-33.

(编校：王俨俨)

Comparison of ticagrelor versus clopidogrel in effect of bleeding in elderly patients after stenting

LIN Kai-min, WU Ya-fang, XIE QiangΔ

(Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003)

ObjectiveTo compare effect of ticagrelor and clopidogrel on bleeding in elderly patients after stenting. Methods48 elderly patients after stenting who were diagnosed with acute coronary syndrome in the hospital were collected. All patients were divided into clopidogrel group and ticagrelor group according to different therapy, 24 cases in each group，and were given corresponding drug treatment in each group. After treatment, the platelet inhibition rate, cardiovascular events and bleeding events were observed. ResultsAfter treatment, compared with clopidogrel group, the platelet inhibition rate was higher in ticagrelor group(P<0.05), the incidence of cardiovascular events was lower in ticagrelor group (4.16% vs. 25.00%；P<0.05), but there was no obvious difference in incidence of bleeding events of ticagrelor group (4.16% vs. 8.32%). ConclusionIn elderly patients after stent implantation, ticagrelor could inhibit platelet aggregation better than clopidogrel, prevent the occurrence of cardiovascular events, and would not increase the risk of bleeding.

ticagrelor; clopidogrel; after stenting; bleeding

林开敏，男，博士，主任医师，研究方向：冠心病、结构性心脏病的介入治疗，E-mail：linkaiminfj@163.com；谢强，通讯作者，男，博士，主任医师，研究方向：冠心病、心律失常的介入治疗，E-mail：Xieqiang@medmail.com.cn

R541

A

1005-1678(2015)09-0152-03