均匀设计优化复方氟康唑凝胶基质处方*

高新富，孙绍伟，邢树礼，宋征，王滨

(滨州医学院附属医院药学部，滨州 256603)

均匀设计优化复方氟康唑凝胶基质处方*

高新富，孙绍伟，邢树礼，宋征，王滨

(滨州医学院附属医院药学部，滨州 256603)

目的 利用均匀设计法优化复方氟康唑凝胶基质处方。方法 采用4因素15水平均匀设计方案，以复方氟康唑凝胶的外观性状、粒度、pH及酸碱缓冲能力、黏度为综合评价指标，对基质处方进行优化。结果 优化基质处方组成为：每100 g复方氟康唑凝胶含卡波姆-940 0.9 g，磷酸盐缓冲液(pH 7.8)10.0 g，三乙醇胺1.9 g，乙醇19.0 g。结论 按优化处方制备的复方氟康唑凝胶具有外观细腻、色泽均匀、药物稳定，适用性好的特点。

氟康唑，凝胶，复方；黄芩苷；均匀设计；基质

氟康唑为三唑类广谱抗真菌药，常用于假丝酵母菌感染的治疗，随着临床治疗中氟康唑的频繁应用，耐氟康唑的假丝酵母菌临床分离株逐渐增多，往往导致治疗效果差甚至无效[1]。黄芩苷对假丝酵母菌有较强的抗菌作用[2]，且对体外假丝酵母菌生物膜有较强的抑制作用[3]，黄芩苷与氟康唑联合治疗假丝酵母菌感染具有协同作用，且能使耐氟康唑的假丝酵母菌变敏感[4]。为此笔者将氟康唑与黄芩苷配伍制成复方氟康唑凝胶，用于假丝酵母菌局限性感染的治疗。为保证复方氟康唑凝胶处方的合理性，本实验以凝胶的外观性状、粒度、pH及酸碱缓冲能力、黏度为观察指标，采用4因素15水平均匀设计法对复方氟康唑凝胶基质处方进行优化，选择最佳基质配方。

1 仪器与试药

1.1 仪器 JJ-1型增力电动搅拌机(江苏省金坛市医疗仪器厂)；pHS-3C型pH计(上海精密科学仪器制造有限公司)；CX21显微镜(OLYMPUS，日本)；NDJ-1型旋转黏度计(上海衡平仪器仪表厂)。

1.2 试药 氟康唑(杭州民生药业集团有限公司，批号：20121126)，黄芩苷(成都龙泉高科天然药物有限公司，批号：20120123)，卡波姆-940(青岛天力源生物科技有限公司，批号：20120318)，三乙醇胺(四川乐康药用辅料有限公司，批号：20120924)，乙醇(河北建宁药业有限公司，批号：121016)。

2 方法与结果

2.1 拟定处方 氟康唑1.5%，黄芩苷2%，卡波姆940、三乙醇胺、磷酸盐缓冲液(pH7.8)、乙醇、纯化水适量。

2.2 制备方法 A：取卡波姆-940适量，加20倍纯化水搅匀，放置24 h，充分溶胀；B：将过筛孔内径0.150 mm筛(100目)的黄芩苷、氟康唑细粉加适量乙醇及磷酸盐缓冲液(pH 7.8)，再加适量纯化水溶解；将B加入A中搅匀，加入三乙醇胺适量，边加边搅拌，最后加纯化水加至处方量，搅匀即得。

2.3 评价体系的建立 以凝胶外观性状、粒度、pH及酸碱缓冲能力、黏度为单项评价指标，各项分别赋予100分。以综合评分值(4个单项评分之和)作为凝胶处方优化指标。

2.3.1 外观性状评价方法 凝胶应为淡黄色胶状半固体，色泽均匀，质地细腻[5]。取凝胶适量，分别由3位从事制药工作10年以上的技术人员分别评价得分，取其平均值。

2.3.2 粒度评价方法 参照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第一法(显微镜法)测定，根据检出粒子的多少及粒径大小分别计分，粒子越多、粒径越大得分越低。

2.3.3 pH及酸碱缓冲能力评价方法 取凝胶5 g两份，分别加入50 mL煮沸放冷的纯化水，搅拌均匀，过滤，测定滤液pH，一份用氢氧化钠滴定液(0.1 moL·L-1)滴定，另一份用盐酸滴定液(0.1 moL·L-1)滴定，分别记录pH变化为1.0时滴定液的消耗量。pH评分(50分)：取测定pH的平均值，平均在6.5最佳，离6.5距离越大得分越低。酸碱缓冲能力(50分)：采用滴定液消耗量的较小值衡量凝胶的缓冲能力，较小值越大酸碱缓冲能力越强，得分越高。

2.3.4 黏度评价方法 用NDJ-1 型旋转黏度计测定凝胶的黏度，测定温度36.8 ℃，分别测定转速为6，12 r·min-1的黏度，转速6 r·min-1的黏度越大且12 r·min-1的黏度越小，得分越高。

根据实验结果综合考量，确定复方氟康唑凝胶的最佳基质处方组成为：每100 g成品含卡波姆-940 0.9 g，磷酸盐缓冲液(pH 7.8)10.0 g，三乙醇胺1.9 g，乙醇19.0 g，将以上数值带入回归方程预期综合评分为393，与最大值相近。

2.6 验证性实验 按确定的最佳处方制备3批凝胶样品，按“2.3”项下方法进行单项评分并计算综合评分。结果综合评分与方程预期最大值均相近，表明均匀设计优选的因素水平可靠，处方合理。见表2。

2.7 稳定性实验 参照文献[7-8]建立含量测定方法(另文表述)，参照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录ⅩⅨ C原料药与药物制剂稳定性实验指导原则的药物制剂加速实验，取复方氟康唑凝胶3批，置避光、温度(30±2) ℃、相对湿度(65±5)%的条件下放置6个月，第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末取样照凝胶剂项下的重点考察项目监测，结果符合规定要求。说明产品在室温、避光条件下6个月质量稳定，确定最终有效期的长期实验因时间关系还未完成。

2.8 体外释药实验 参照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录ⅩC溶出度测定法第三法小杯法进行体外释药实验(另文表述)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)为溶出介质，结果氟康唑与黄芩苷的释放符合药动学一级方程，氟康唑与黄芩苷在12 h释放率分别为87.6%，80.03%，显示药物的释放度良好。

3 讨论

凝胶剂氟康唑质量比一般为1%～2%[9-10]，由于氟康唑在水中微溶，在乙醇中溶解，为保证疗效及药物均匀性，选择氟康唑药物浓度为1.5%。黄芩苷浓度参照文献定为2%[11]。

黄芩苷难溶于乙醇、甲醇、丙酮，微溶于三氯甲烷和硝基苯，几乎不溶于水[12]。由于黄芩苷难溶解，因此选择磷酸缓冲液(pH 7.8)溶解，磷酸缓冲液不但能使黄芩苷溶解，还能使制成的凝胶具有酸碱缓冲能力，增强了黄芩苷在凝胶中的稳定性。氟康唑在水中微溶，在乙醇中溶解，因此处方中加入适量乙醇增溶。

表1 因素水平分布及评分表 分

X1：卡波姆-940；X2：磷酸盐缓冲液；X3：三乙醇胺；X4：乙醇；括号中为100 g凝胶中的各成分加入量

表2 验证性实验结果 分

黄芩苷的稳定性受酸碱度影响较大，水溶液最稳定pH在4.28左右，pH控制在7.0以下为宜[13]，卡波姆制备的凝胶pH在5～11之间较稳定，在pH6～12时最为黏稠[14]，为兼顾凝胶的黏稠性与黄芩苷的稳定性，凝胶的pH定为6.5最佳。

各因素水平范围经预实验确定，根据经验初步确定各因素的量，改变各因素的用量制备产品，至出现严重影响产品质量的现象时(黏度变小、出现不溶物、颜色变深等)，确定各因素用量的最大值与最小值。卡波姆-940常用浓度0.2%～1.5%[12]，因凝胶的用药部位涉及口腔，唾液的分泌会导致凝胶的黏附力下降，需要适当增大凝胶的黏度，当卡波姆小于0.5%时黏度太小，当卡波姆大于1.9%时出现不溶物，因此卡波姆-940的范围定为0.5%～1.9%。磷酸盐缓冲液既要对黄芩苷起到增溶作用，又要发挥酸碱缓冲作用，根据预实验磷酸盐缓冲液用量在5%时刚好溶解黄芩苷，当超过19%时使凝胶黏度显著下降。三乙醇胺的范围根据处方中不加磷酸盐缓冲液时预实验结果，卡波姆的胶凝尽量依靠三乙醇胺的碱化完成，不消耗磷酸盐缓冲液的酸碱缓冲能力，使缓冲液能充分发挥酸碱缓冲作用，三乙醇胺小于1.2%时黏度太小，当大于2.6%时产品颜色明显加深(黄芩苷碱性条件下分解加快导致)。乙醇的用量既要使氟康唑溶解，但又不能浓度太高，因为凝胶的使用范围包括阴道及阴茎冠状沟，不能有太强的刺激性，氟康唑单品当乙醇用量15%时刚好溶解，由于产品中其他组分的影响，用量需增加，为减小刺激性，用量设置为不超过30%。各因素根据确定的范围进行实验，若最终经回归方程求得的某一因素的用量在设定的范围边缘，则需将此因素的范围扩大后重新实验。

《中华人民共和国药典》2010年版二部规定只有混悬型凝胶才检查粒度，复方氟康唑凝胶不属于混悬

型凝胶，但是由于黄芩苷与氟康唑的溶解度均较小，在制备过程中由于处方比例不合理，常导致二者析出，影响凝胶的质量与治疗效果，三乙醇胺用量过多或过少也可使卡波姆成颗粒状，因此在评价体系加入对粒度的检查。加入过多的乙醇会增加凝胶的刺激性，但由于因素水平设定时乙醇的最大量设置为29%以下，所以未将凝胶刺激性作为评价指标。黏度计转子的转速增加，凝胶的黏度下降，这种剪切变稀的流变学性质有利于凝胶的填装和给药[15]。黏度测定采用两个转速评价，主要考虑凝胶不但要黏度大，而且要易制备与使用。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.024

2014-05-12

2014-08-18

*滨州市科技发展计划项目(2014ZC0141)

高新富(1973-)，男，山东莱芜人，主管药师，硕士，研究方向：药品检验与临床药学。电话：0543-3256750，E-mail：bzbyfygxf@163.com。

王滨(1975-)，男，山东滨州人，主管药师，学士，研究方向：医院制剂。电话：0543-3256584，E-mail：1563767535@qq.com。

R978.5； TQ460.6

B

1004-0781(2015)08-1078-03