脂联素与新发2型糖尿病血脂代谢的关系

王鸿燕，林朱森

·论著·

脂联素与新发2型糖尿病血脂代谢的关系

王鸿燕，林朱森

目的 探讨血脂代谢紊乱与血清脂联素的关系。方法 经患者知情同意及医院伦理委员会批准，并签署知情同意书后，将70名新发无大血管并发症的2型糖尿病患者分成A、B 2组，每组35人。A组给予降糖、降压治疗，B组给予降糖、降压及降脂治疗，观察7个月后血清脂联素水平的变化。其后进入开放治疗阶段，观察1年后血清脂联素水平的变化。结果 新发的无大血管并发症的2型糖尿病患者，联合降糖、降压、降脂治疗组的血清脂联素水平明显升高［治疗前:(5.01± 1.96)mg/L，治疗后:(5.65±2.33)mg/L］。结论 脂质代谢异常的改善可以增加血清脂联素水平。

脂联素;高脂血症;2型糖尿病;大血管病变

脂肪是全身最大的内分泌器官，其分泌多种脂肪细胞因子和蛋白质进入血循环，参与神经、内分泌、免疫网络系统的调节。脂联素(adiponectin)是由脂肪组织特异分泌的一种脂肪细胞因子，具有抗高血糖、抗动脉粥样硬化、抗炎症等作用。本研究通过对新发无大血管并发症的2型糖尿病患者给予不同的干预措施，观察血清脂联素水平与脂代谢异常及其他相关因素的关系，并观察脂质干预前后血清脂联素水平的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年2月至9月海军总医院门诊收治2型糖尿病患者70名，年龄(50.16±3.22)岁。2型糖尿病诊断参照WHO 1999年诊断与分型标准。入选标准:体质量指数(BMI)19～35 kg/m2;经超声波测定颈总动脉(CA)、髂总动脉(CIA)、股动脉(FA)内－中膜厚度(IMT)≤1.0 mm;6个月内无酮症或其他应激情况;顺应性良好。糖尿病病程＞1年、血肌酐超过正常上限1.2倍、谷丙转氨酶超过正常上限2倍，其他类型糖尿病、怀孕或哺乳期妇女、有出血倾向等除外。经患者知情同意及医院伦理委员会批准，并签署知情同意书后，将70名患者按数字表法随机分为2组，每组35人，进行为期7个月的强化治疗。A组:强化血糖、血压治疗;B组:强化血糖、血压及血脂治疗。强化治疗结束后，进入开放治疗阶段，所有患者根据病情需要进行降糖、降压及降脂治疗，1年后随访。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 所有患者均接受生活方式干预，严格控制饮食中糖盐的摄入，合理安排运动，制定个体化降糖、降压及降脂治疗方案。强化治疗目标值:空腹血糖(FBG)＜7.0 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)＜7.0%，收缩压≤130 mmHg，舒张压≤85 mmHg，三酰甘油(TG)≤1 500 mg/L(1.69 mmol/ L)，总胆固醇(TC)≤1 800 mg/L(4.66 mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)≤1 000 mg/L(2.59 mmol/L)。A组每4周监测血糖、血压及不良事件，每12周监测血脂及肝肾功能;B组每4周监测血糖、血压、血脂及不良事件，血脂达标后每12周监测1次，每12周监测肝肾功能。进入开放治疗阶段，指定2名医生负责所有患者治疗方案的调整，1年期满时记录血糖、血脂、血压及肝肾功能的数值。

1.2.2 有关指标的测量 赤足、脱帽、穿单衣由专人测量身高、体质量、腰围和臀围。腰围取腋中线肋弓下缘至髂前上棘连线中点水平面周径，臀围取股骨粗隆水平面周径。CA、CIA、FA等IMT测定由经过培训的专业超声科医师进行。

1.2.3 标本采集 于入组当日、第28周随访及开放治疗满1年时的7:00－8:00间采集隔夜空腹静脉血，室温静置30 min后，3 000 r/min离心15 min，分离血清，留取4 ml血清冻存于－80℃冰箱中，待测脂联素及胰岛素浓度。其余血清用于当日测定FBG、HbA1c、TC、TG、LDL－C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)及肝功能、肾功能等指标。

1.2.4 实验数据的测定 血清脂联素水平用放射免疫法测定，试剂盒购自美国Linco公司，按说明书严格操作，标准曲线范围1～200 mg/L;交叉反应率:鼠脂联素400%，人补体第一成分q亚单位(Clq)＜0.01%，批内CV＜6.21%，批间CV＜9.25%。

1.2.5 有关指标的计算 BMI=体质量/身高2(kg/ m2);腰臀比(WHR)=腰围/臀围;采用稳态模型评估的胰岛素抵抗数(HOMA－IR)=空腹胰岛素(FINS)×FBG)/22.5;体内脂肪百分比［BF(%)］:男性BF(%)=［1.2×体质量(kg)/身高2(m2)］+ 0.23×年龄－16.2，女性BF(%)=［1.2×体质量(kg)/身高2(m2)］+0.23×年龄－5.4。基础状态时A、B两组在年龄、性别组成、身高、体质量、血压、血糖、血脂、动脉内－中膜厚度以及脂联素水平等方面均无差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0统计分析软件包进行分析。所有计量资料用均数±标准差(±s)表示。组内治疗前后比较用配对t检验，治疗后组间比较用协方差分析。血清脂联素水平与其他指标间的关系用简单直线相关和多元逐步回归分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基础状态时 血清脂联素水平与TG(r=－0.36，P＜0.05)及FA－IMT(r=－0.50，P＜0.01)成负相关。以血清脂联素水平的对数作为应变量，以年龄、身高、体质量、BMI、BF%、收缩压、舒张压、FBG、TC、TG、HDL－C、LDL－C、HbA1c、CA－IMT、CIA－IMT及FAIMT为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示: FA－IMT和TG水平进入回归方程，前者对血清脂联素水平的影响大于后者。所得方程为:y^=2.84－1.40x1－0.18x2(x1:FA－IMT;x2:TG)。

2.2 经过28周强化血糖和血压治疗后 A组患者的体质量BMI、BF(%):由治疗前的(65.22±8.15) kg、(24.65±2.51)、(31.41±6.42)%增加至治疗后的(73.12±7.31)kg、(28.16±3.76)、(36.38± 7.80)%，差异有统计学意义(P＜0.05)，其余指标的变化不明显。

2.3 经过28周强化血糖、血压及血脂治疗后 较治疗前，B组患者治疗后TC、LDL－C、HbA1c、CIAIMT均有所降低，血清脂联素有所增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。分别以治疗前各变量的水平为协变量，以不同的治疗方法为因变量，对2组治疗后的各项指标逐一进行协方差分析，未发现某个指标存在显著性差异。从脂联素水平的变化趋势来看，强化血脂治疗的B组血清脂联素水平较治疗前增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.4 开放治疗1年结束后 70例患者的血糖、血压及血脂水平均有明显降低，77%的患者3项均达标，20%的患者2项达标，剩余3%患者仅1项达标。总体血清脂联素水平增高(治疗前:5.51±1.88，治疗后:7.88± 2.01，P＜0.01)。1年之内，无大血管事件发生，CA－IMT、FA－IMT、CIA－IMT变化差异无统计学意义(P＜0.05)。

表1 强化血糖、血压和血脂治疗组治疗前后各指标的比较(±s)

表1 强化血糖、血压和血脂治疗组治疗前后各指标的比较(±s)

项目 治疗前 治疗后 t值 P值体质量(kg)68.35±9.78 70.61±10.84 －0.15 0.925体质量指数(kg/m2) 25.44±2.72 25.99±4.22 －0.24 0.816体内脂肪百分比(%) 30.64±6.62 31.64±9.23 －0.25 0.825收缩压(mmHg) 125.45±14.60 125.81±11.41 －0.50 0.788舒张压(mmHg) 78.76±7.69 82.86±8.45 －1.52 0.143空腹血糖(mmol/L) 7.29±2.41 6.55±1.24 1.76 0.100总胆固醇(mmol/L) 5.36±0.82 4.69±1.09 2.20 0.040三酰甘油(mmol/L) 1.47±0.56 1.51±1.22 －0.17 0.865高密度脂蛋白(mmol/L) 1.17±0.43 1.18±0.27 －0.06 0.954低密度脂蛋白(mmol/L) 3.15±0.77 2.46±0.57 2.77 0.015糖化血红蛋白(%) 7.69±2.00 6.31±0.94 2.88 0.009总动脉内－中膜厚度(mm) 0.65±0.16 0.70±0.18 －1.98 0.078股动脉内－中膜厚度(mm) 0.66±0.16 0.64±0.26 0.44 0.666髂总动脉内－中膜厚度(mm) 0.81±0.11 0.72±0.12 2.12 0.041脂联素(mg/L) 5.01±1.96 5.65±2.33 ln(脂联素)1.56±0.33 1.69±0.37 －2.17 0.042

3 讨论

2型糖尿病患者常伴发TG、TC、LDL－C升高，HDL－C降低等脂代谢紊乱，有血脂代谢异常的患者亦会或早或晚地出现血糖代谢异常，血脂异常与动脉粥样硬化、内皮功能失调密切相关，因此2型糖尿病患者在血脂紊乱的情况下会较早发生大血管并发症。

脂联素由脂肪细胞特异性分泌，是人类脂肪组织中含量最丰富的基因产物之一，广泛存在于正常人的血循环中［1］，它与糖脂代谢密切相关，是连接糖尿病、高血压、血脂异常与胰岛素抵抗的桥梁。脂联素可以在不影响脂蛋白脂酶及胰岛素水平的情况下显著增加肌肉组织中游离脂肪酸的快速氧化，降低血清中TG及游离脂肪酸水平［2］。在实验性动脉粥样硬化模型中，血浆脂联素水平与TG和LDL－C负相关，与HDL－C正相关。给予脂联素治疗，明显降低血液TG和LDL－C含量，增加HDL－C含量，减轻动脉粥样硬化病变。生理剂量的脂联素可以显著地抑制巨噬细胞内的脂肪堆积及巨噬细胞清道夫受体1的表达和活性，抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化，抑制血管内皮细胞炎症及黏附，降低单核细胞的黏附作用，降低多种黏附分子［血管细胞间黏附分子－1 (VCAM－1)、细胞间黏附分子－1(ICAM－1)、选择素－E］在内皮细胞的表达，抑制血管平滑肌细胞增殖，修复损伤的内皮，起到抗动脉粥样硬化的作用［3］。据此推断，脂联素可能是2型糖尿病大血管病变发生的信号，测定血循环中的脂联素水平可以评价冠状动脉粥样硬化性疾病的危险性。

本研究发现，新发的2型糖尿病患者已经存在明显的血脂代谢的异常，主要表现为TC和LDL－C水平的升高。血清脂联素水平与TG及股动脉内－中膜厚度成负相关。A组患者治疗后，血糖、血压都有所下降，血脂水平总体向好的方向发展，这可能是患者血糖、血压状态得到改善，加之主动控制饮食、加强体育锻炼的共同结果。血清脂联素水平在治疗前后没有差异，但是已经表现出下降的趋势。B组患者治疗后，TC、LDL－C水平明显下降，同时血清脂联素水平增加，髂动脉内－中膜厚度也变小。这些结果证实脂联素水平与血脂代谢间存在相关性，其在糖尿病大血管并发症的发生发展中可能发挥了作用。Schulze等［4］研究发现，2型糖尿病人群中脂联素水平增加可以适度降低患冠心病的风险，并指出脂联素可能是通过影响HDL－C介导的，本研究尚未观察到HDL－C的变化，可能与观察时间短、病例数少有关。Walker等［5］在健康人群中研究发现，脂联素基因启动子SNP－11377C＞G与颈动脉内膜中层厚度相关，且独立于脂联素水平。经过1年开放治疗，77%的患者在1年内3项指标均能达标，血清脂联素水平明显增高，尚未出现大血管并发症，考虑与患者均为新发2型糖尿病、病程相对较短、病情较轻有关。随着治疗、随访的继续进行，对于血脂、脂联素及糖尿病大血管并发症之间的关系将会有更深一步的了解。

总之，强化降脂治疗后脂联素水平有所增加，说明不仅脂联素可以降低血脂水平，反过来血脂水平的下降也可以使脂联素水平升高，达到保护患者不发生或者少发生大血管并发症的目的，它们之间互为因果。

［1］ 王鸿燕，邹大进，林朱森.正常人血清脂联素水平及其影响因素［J］.上海医学，2005，28(1):64－65.

［2］ Storgaard H，Poulsen P，Ling C，etal.Relationshipsof plasma adiponectin level and adiponectin receptors 1 and 2 gene expression to insulin sensitivity and glucose and fatmetabolism in monozygotic and dizygotic twins［J］.JClin Endocrinol Metab，2007，92(7):2835－2839.

［3］ Ouchi N，Kihara S，Arita Y，etal.Adipocyte－derived plasma protein，adiponectin，suppresses lipid accumulation and class a scavenger receptor expression in human monocyte－derived macrophages［J］.Circulation，2001，103(8):1057－1063.

［4］ Schulze MB，Shai I，Rimm EB，etal.Adiponectin and future coronary heart disease event amongmen with type 2 diabetes［J］.Diabetes，2005，54(2):534－539.

［5］ Walker M，Patel S，Flyvbjerg A，et al.Association between the C－11337G promoter variantof the ACDC gene and carotid intima thickness in healthy subjects［J］.Diabetologia，2006，49(Suppl1):212－213.

Relationship between adiponectin and abnormal lipid metabolism in new onset of type 2 diabetes

Wang Hongyan，Lin Zhusen

(CadreWard of Cardiology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Objective To Explore the relationship between abnormal lipidmetabolism and serum adiponectin level.Methods

With the knowledge and consent of the patients and following the signing of the letter of agreement，70 new onset of type 2 diabetic patients withoutmacrovascular complicationswere divided into 2 groups，group A and group B，each consisting of35 patients.Group A

the therapy of lowering plasma glucose and blood pressure，and group B received the therapy of lowering plasma glucose，blood pressure and lipid reduction as well.Changes in serum adiponectin concentration weremonitored after7months of treatment.The open treatment phase lasted one year，then，changes in serum adiponectin concentration weremeasured again.Results Serum adiponectin concentrations in type 2 diabetic patients withoutmacrovascular disease，who received the therapy of lowering plasma glucose，blood pressure and lipid，significantly increased［the levelof adiponectin before treatment:(5.01±1.96)mg/L，the levelof adiponectin after treatment:(5.65±2.33)mg/L］.Conclusion Improvement in lipid metabolism could increase adiponectin level and prevent the development ofmacrovascular disease in patients with type 2 diabetesmellitus.

Adiponectin;Hyperlipidemia;Type 2 diabetesmellitus;Macrovascular disease

R587.1;R453.9

A

10.3969/j.issn.1009－0754.2015.01.011

2013－04－20)

(本文编辑:林永丽)

100048 北京，海军总医院干部保健科(王鸿燕)，急诊科(林朱森)