载脂蛋白A5基因多态性与代谢综合征的相关性

冯 佳，施秉银，刘 淑，高爱博

（西安交通大学医学部：1.第一附属医院内分泌科，陕西西安 710061；2.附属市九院内分泌科，陕西西安 710054）

◇临床研究◇

载脂蛋白A5基因多态性与代谢综合征的相关性

冯 佳1，2，施秉银1，刘 淑1，高爱博1

（西安交通大学医学部：1.第一附属医院内分泌科，陕西西安 710061；2.附属市九院内分泌科，陕西西安 710054）

目的 探讨载脂蛋白A5（apo A5）基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）单核苷酸多态性与代谢综合征的关系。方法 采用聚合酶联反应及限制性片段长度多态性分析方法测定110例代谢综合征（MS）患者及110例健康对照组的apo A5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）二位点的基因型，并检测血糖、血脂等指标，比较不同基因型与MS患病风险的关系。结果 -1131CC基因型携带者体重指数（BMI）、甘油三酯（TG）较TC、CC基因型升高，存在统计学差异（P＜0.05）。1259CC基因型携带者TG、糖化血红蛋白（HBA1C）较TC、CC基因型升高，存在统计学差异（P＜0.05）。-1131CC基因型携带者发生MS的风险是TT基因型携带者的4.5倍（OR= 4.504，95%CI：1.766～11.490，P=0.002），且都得到统计学支持。结论 apo A5-1131T＞C（rs662799）基因多态性与MS的发病可能相关；而apo A5 1259T＞C（rs2266788）基因多态性与MS的发病无明显相关性。

载脂蛋白A5；代谢综合征；基因多态性；血脂；遗传

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一组复杂的代谢紊乱症候群，主要包括中心性肥胖、血压及血糖水平增高、血脂异常，其多种危险因素之间的相互作用，致使糖尿病、心血管及肾脏疾病的发生风险增加［1-3］，且与上述疾病的死亡率上升密切相关［4］。我国2001年大型流行病学调查显示，成人MS的患病率为16.5%［5］；而2009年调查显示，我国成人患病率已升至18.2%［6］。MS及其各个组分的发病率均逐年升高，已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题［7］。

MS的发生除了与肥胖、生活习惯等环境因素有关外，近年来，遗传因素与MS的关系也越来越受到人们关注［8］。随着分子生物学及人类基因组计划的不断发展，从基因水平揭示MS的发病机制已成为医学研究的热点。国内、外研究显示，载脂蛋白A5基因（apolipoprotein A5 gene，apo A5）部分单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点可能与MS的发生相关［9-11］。KISEAI等［12］在匈牙利人群研究中发现，apo A5基因的二单倍体型（T-1131C、IVS3+G476A、T1259C）是MS独立危险因素。YAMADA［13］对1 017名MS的日本人-1131T＞C位点检测时同样得出-1131C与MS显著相关。但在不同种族及地区研究结果不尽相同［14-15］。本研究选取中国北方地区汉族人群为研究对象，旨在分析apoA5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）二位点SNP的分布特点，从遗传角度探讨基因变异在MS发病中的可能作用，为临床预防及个体化治疗MS提供科学依据及新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象标本采集自西安交通大学医学部第一附属医院2014年体检者及住院患者。MS组，选取110例门诊及住院患者，男57例，女53例。年龄（53.85±10.13）岁。符合2005年国际糖尿病联盟（IDE）诊断标准，中心性肥胖：中国人群中定义为男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm；另合并以下4项指标中的任何两项：①甘油三酯（TG）水平≥1.7 mmol/L，或针对此脂质异常进行过相应治疗；②高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低：男性＜1.03 mmol/L，女性＜1.29 mmol/L，或针对此脂质异常进行过相应治疗；③血压升高：收缩压（SBP）≥130 mmHg或舒张压（DBP）≥85 mm Hg，或此前已诊断为高血压并治疗；④空腹血糖（EBS）升高：EBS≥5.6 mmol/L，或此前已被诊断为2型糖尿病。对照组，按照年龄、性别与MS组匹配（P＞0.05）原则，选取110例，男59例，女51例，年龄（50.47±11.23）岁。经询问病史、体格检查，心电图、血脂、EBS、HBA1C及肝、肾功等检查，排除糖尿病、高血压病、冠心病、脑血管疾病。研究对象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集 采集研究对象的年龄、性别、身高、体质量、腰围、既往史、血压。

1.2.2 主要试剂及仪器 DNA提取试剂盒，天根生化科技（北京）有限公司；2×Taq PCR Master Mix，天根生化科技（北京）有限公司；MseⅠ限制性内切酶，赛默飞世尔科技公司；Apa LⅠ限制性内切酶，赛默飞世尔科技公司；PCR仪，伯乐生命医学产品有限公司。引物由上海生工生物技术有限公司合成。

1.2.3 标本采集 空腹12 h静脉采血，检测血常规、肝、肾功、血糖、血脂、糖化血红蛋白、apo A、apoB。同时抽取静脉血2 m L，-20℃保存，用作全血DNA提取。

1.2.4 引物合成 根据apo A5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）序列，参考设计扩增引物。apo A5基因-1131T＞C（rs662799）［16］上游引物：5＇-CCCCAGGAACTGGAGCGAAATT-3＇，下游引物：5＇-ATGGGCAGGAGTGTGGTAGAAAG-3＇。Apo A5基因1259T＞C（rs2266788）［17］上游引物：5＇-AGCATCACGGCAAACAGGCTTGCAG-3＇，下游引物：5＇-ACCAAAGGGGCTGCTGTCTCGTGCA-3＇。

1.2.5 聚合酶联反应及限制性片段长度多态性分析（PCR-RELP） PCR反应体系20μL，包含DNA模板1μL、上下游引物各0.4μL、2×Taq PCR Master mix 10μL、dd H2O 8.2μL。反应条件：95℃预变性5 min，95℃变性30 s，-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）位点分别以55℃、63℃退火45 s，72℃延伸30 s，共35个循环，72℃终延伸10 min。RELP反应体系及酶切结果：①-1131T＞C（rs662799）位点应用MseⅠ酶切体系：PCR产物10 μL、nuclease-free water 18μL、10×Buffer R 2μL、MseⅠ1μL，65℃消化过夜；②1259T＞C（rs2266788）位点应用Apa LⅠ酶切体系：PCR产物10μL、watter，nuclease-free 17μL、10×EastDigest Green Buffer 2μL、East Digest enzyme 1μL，37℃消化10 min；③20 g/L琼脂糖凝胶电泳，在凝胶成像系统中观察结果。

1.3 统计学处理采用SPSS 18.0统计分析软件。主要指标均用χ2检验进行Hardy-Weinberg平衡检验。年龄、BMI、腰围、血压、血脂、EBS、HBA1C数据均以（均值±标准差）表示，两组临床及生化指标的比较用t检验；等位基因频率用百分比表示，两组等位基因频率的差异性采用χ2检验。对MS组apo A5各基因型间临床及生化指标比较应用方差分析；Logistic回归计算比值比（oddsratios，OR）及95%可信区间（confidence intervals，CI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本资料的比较MS组与对照组的性别和年龄差别无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 Hardy-Weinberg平衡检验结果在MS组和对照组人群中，apo A5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）二位点各种基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡规律，显示本实验人群具有群体代表性，可反映整体基因分布情况。

2.3 酶切结果判读-1131T＞C（rs662799）位点经MseⅠ酶切后结果如图1所示，TT型：265 bp、22 bp，TC型：287 bp、265 bp、22 bp，CC型：287 bp。1259T＞C（rs2266788）位点经Apa LⅠ酶切后结果如图2所示，TT型：205 bp，TC型：205 bp、184 bp、21 bp，CC型：184 bp、21 bp。因为21 bp和22 bp的核苷酸序列较短，分子量小，电泳后无法在凝胶上显示，但不影响基因型的判读。

图1 -1131T＞C（rs662799）位点的MseⅠ酶切结果Eig.1 Results of-1131T＞C（rs662799）MseⅠenzyme digestion

图3 ApoA5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）基因型测序峰图Eig.3 Gene sequencing of apo A5 gene-1131T＞C（rs662799）and 1259T＞C（rs2266788）

图2 1259T＞C（rs2266788）位点的Apa LⅠ酶切结果Eig.2 Results of 1259T＞C（rs2266788）Apa LⅠenzyme digestion

2.4 测序分析各基因型选取1个样本对PCR产物进行测序分析，以验证酶切结果的准确性。委托北京华大基因科技股份有限公司进行测序分析。各基因型测序峰图如图3所示：A～C为-1131T＞C（rs662799）位点（正向测序），基因型分别为TT型、TC型、CC型。D～E为1259T＞C（rs2266788）位点（反向测序，峰图中的A即为正向测序中的T，G即为正向测序中的C），基因型分别为TT型、TC型、CC型。酶切反应结果与测序结果一致。

2.5 两组临床及生化指标的比较MS组的体重指数（BMI）、收缩压、腰围、TG和HBA1指标MS组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.6 MS组apoA5各基因型间临床及生化指标的比较①-1131T＞C位点：TT、TC、CC三种基因型间MS患者的SBP、DSP、腰围、胆固醇（TC）、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白A（apo A）、载脂蛋白B（apoB）、EBS、HBA1C指标的水平差异无统计学意义（P＞0.05），而BMI、TG指标三种不同基因型间存在统计学差异（P＜0.05）。②1259T＞C位点：TT、TC、CC三种基因型间MS患者的BMI、SBP、DSP、腰围、TC、HDL-C、LDL-C、apo A、apoB、 EBS指标的水平差异无统计学意义（P＞0.05），而TG、HBA1C指标三种基因型间存在统计学差异（P＜0.05，表2、表3）。

表1 MS组与对照组临床及生化指标的比较Tab.1 Comparison of clinical and biochemical indexes in MS group and control group（±s）

表1 MS组与对照组临床及生化指标的比较Tab.1 Comparison of clinical and biochemical indexes in MS group and control group（±s）

指标MS组对照组t值P值53.85±10.13 50.47±11.23 1.631 0.203 BMI（kg/m2）24.97±3.15 23.54±3.55 3.141 0.002*SBP（mm Hg）121.03±17.30 115.72±19.23 2.153 0.032*DBP（mm Hg）74.34±8.01 72.10±9.73 1.861 0.064腰围（cm）87.45±10.88 81.25±11.25 1.998 0.049*TC（mmol/L）4.66±0.84 4.16±0.95 0.445 0.657 TG（mmol/L）2.32±2.13 1.53±3.44 2.527 0.008*HDL-C（mmol/L）1.10±0.32 1.16±0.29-1.329 0.185 LDL-C（mmol/L）2.72±0.82 2.63±0.60 0.867 0.387 apo A（g/L）1.21±0.15 1.18±0.16 0.681 0.497 apoB（g/L）0.89±0.20 0.82±0.18 1.583 0.117 EBS（mmol/L）5.48±1.89 5.07±1.80 1.643 0.102 HBA1C（%）5.98±1.03 5.49±0.79 2.209 0.030年龄（岁）*

表2 MS组apoA5-1131T＞C各基因型的临床及生化指标的比较Tab.2 Comparison of clinical and biochemical indexes of each genotype of apo A5-1131T＞C in MS group（±s）

表2 MS组apoA5-1131T＞C各基因型的临床及生化指标的比较Tab.2 Comparison of clinical and biochemical indexes of each genotype of apo A5-1131T＞C in MS group（±s）

指标CC型TC型TT型E值P值BMI（kg/m2）25.44±3.61 24.21±3.08 25.23±2.80 3.324 0.021*5.88±0.83 5.67±0.71 6.13±1.31 0.979 0.511 SBP（mm Hg）122.42±11.45 117.40±17.82 122.93±20.00 1.197 0.276 DBP（mm Hg）46.74±4.22 71.83±8.52 74.64±7.72 1.027 0.429腰围（cm）88.29±11.87 87.00±9.97 87.50±12.49 1.083 0.455 TC（mmol/L）4.80±0.84 4.61±0.80 4.60±0.87 1.613 0.118 TG（mmol/L）2.75±4.13 2.31±1.79 1.00±0.66 4.523 0.024*HDL-C（mmol/L）1.04±0.31 1.20±0.38 1.07±0.27 0.819 0.769 LDL-C（mmol/L）2.81±0.77 2.65±0.84 2.70±0.84 1.183 0.342 apo A（g/L）1.18±0.14 1.25±0.15 1.19±0.15 1.356 0.209 apoB（g/L）0.91±0.18 0.89±0.20 0.88±0.21 1.661 0.110 EBS（mmol/L）5.67±2.41 5.35±1.53 5.45±1.76 0.843 0.715 HBA1C（%）

表3 MS组apoA5 1259T＞C各基因型临床及生化指标的比较Tab.3 Comparison of clinical and biochemical indexes of each genotype of apo A5 1259T＞C in MS group（±s）

表3 MS组apoA5 1259T＞C各基因型临床及生化指标的比较Tab.3 Comparison of clinical and biochemical indexes of each genotype of apo A5 1259T＞C in MS group（±s）

指标TT型TC型CC型E值P值25.03±3.00 24.55±3.36 24.61±3.26 1.407 0.288 SBP（mm Hg）124.05±18.84 116.53±15.74 120.90±8.39 1.161 0.307 DBP（mm Hg）75.30±8.09 72.50±8.24 75.90±5.51 1.627 0.103腰围（cm）88.40±10.72 86.71±10.25 85.50±23.33 0.786 0.687 TC（mmol/L）4.60±0.84 4.76±0.91 4.64±0.38 1.324 0.248 TG（mmol/L）1.56±0.65 2.44±0.63 2.76±0.79 4.798 0.017*HDL-C（mmol/L）1.13±0.33 1.08±0.32 1.07±0.35 0.799 0.794 LDL-C（mmol/L）2.68±0.82 2.77±0.91 2.72±0.32 1.115 0.405 apo A（g/L）1.20±0.14 1.21±0.16 1.26±0.17 0.835 0.699 apoB（g/L）0.89±0.20 0.89±0.20 0.83±0.08 0.748 0.793 EBS（mmol/L）5.41±1.58 5.72±2.45 4.94±0.64 0.729 0.841 HBA1C（%）5.17±0.45 5.76±0.74 5.93±1.21 1.945 0.034 BMI（kg/m2）*

2.7 apoA5各等位基因频率及与代谢综合征的关系MS组及对照组-1131T＞C位点T、C等位基因频率分别为55.9%、44.1%和72%、28%（P＜0.000 1）；MS组及对照组1259T＞C位点T、C等位基因频率分别为72%、27%和75.5%、24.5%（P=0.629，表4）。

Logistic回归显示，apo A5-1131T＞C TC基因型携带者发生MS的风险比TT基因型携带者高（OR=2.895，95%CI：1.270～6.603，P=0.011）；而CC基因型携带者发生MS的风险是TT基因型携带者的4.5倍（OR=4.504，95%CI：1.766～11.490，P=0.002），且都得到统计学支持（表5）。

表4 apoA5各SNP位点等位基因分布频率Tab.4 The frequency of apo A5 allele distribution

表5 apoA5基因多态性与MS易感性的卡方检验及Logistic回归分析Tab.5 Chi-square test and Logistic regression analysis of apo A5 gene polymorphism and susceptibility to MS

3 讨 论

apoA5基因是在2001年，由PENNACCHIO［18］及VLIET［19］等人比较了人与小鼠DNA基因序列后发现的由1 889 bp组成的载脂蛋白编码基因。apoA5具有366个氨基酸，包含3个内含子、4个外显子。apoA5位于人染色体11q23区，与apoA1/C3/A4基因簇apoA4下游距离约30 kB。apoA5主要在肝脏合成，分布于乳糜微粒（chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL）中。

apo A5基因SNP对血脂、血糖及心血管疾病的影响是近年来国内外研究的热点，尤其对TG的影响更为明显。在敲除或过表达apo A5的小鼠中，脂蛋白酯酶（LPL）活性因受到apo A5水平的调节而使TG水平升高或降低［20］。apo A5已成为迄今为止发现的对血浆TG水平影响最明显的生理因子之一。apo A5基因突变导致的功能缺陷可引起严重的HTG。目前，共发现了10余个人类常见的apo A5基因SNP位点；其中-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）二位点apo A5基因多态性与人群血脂代谢密切相关［21-22］。关于apoA5调节TG代谢的作用机制，可能主要有以下几方面：①抑制肝脏VLDL的合成及释放；②激活LPL，增加TG水解；③加速肝脏对富含TG脂蛋白及其残粒的摄取［23］。高甘油三酯血症与以肥胖和高血糖为主要特征的MS亦关系密切，然而，针对我国北方汉族人群MS与上述二位点SNP的关系目前尚不明确。因此，-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）SNP是否和MS的发生存在一定关系成为本研究的关注点。

本研究通过分析不同基因型间血脂水平的差异，结果发现，两病例组携带CC基因型的患者TG水平较TC型及TT型升高（P＜0.05）。这一结果与HARALD GRALLERT［24］对参加奥格斯堡区健康协作研究及萨尔茨堡区冠状动脉硬化高危因素患者预防组织的MS患者研究结果相一致。这些结果均提示，-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）二位点变异跟血脂水平存在密切的关系。MS组-1131 T＞C位点C等位基因频率明显高于对照组（44.1%vs.28%，P＜0.000 1）；且经Logistic回归分析，-1131 CC基因型携带者发生MS的风险是TT基因型携带者的4.5倍（OR= 4.504，95%CI：1.766～11.490，P=0.002）。这说明-1131T＞C位点基因变异可能导致MS发病。MS组1259T＞C位点C等位基因频率与对照组分布无统计学差异（27%vs.24.5%，P=0.629）；Logistic回归显示，apo A5 1259T＞C TC基因型携带者发生MS的风险比CC基因型携带者低（OR=0.538，95% CI：0.134～0.897，P=0.659）；而TT基因型携带者发生MS的风险与CC基因型携带者相比降低78.5%（OR=0.215，95%CI：0.038～0.718，P=0.138），且均未得到统计学支持。这说明1259T＞C位点基因变异可能与MS发病无相关性。

本研究在验证了apoA5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）多态性对TG水平影响的同时，进一步发现MS组-1131C等位基因频率明显高于正常对照组。由此推断，apo A5-1131C等位基因可能是MS的易感基因，但其作用的分子机制目前还不是很明确，有待进一步探讨与研究。由于MS病因的复杂性及受本实验样本量及研究的方法的限制，-1131C等位基因是否可作为MS发病的遗传学标志，还有待更大样本量前瞻性实验来验证，从而为apoA5基因-1131T＞CSNP对MS的预测价值提供更多的理论依据。

综上所述，随着我国社会经济的飞速发展，MS在我国已相当常见。因此，亟需找到能够早期筛选出MS高危人群的方法，以降低MS的发生率，减缓糖尿病、心血管病等相关疾病的发生和发展风险。本研究揭示了apo A5基因-1131T＞C（rs662799）多态性与MS的发病可能相关，而1259T＞C（rs2266788）多态性与MS的发病无显著相关性。但二位点对患者血清TG水平有较大影响。因此，对具有-1131C基因型的人群应早期干预，对避免MS的发生有一定意义。

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（编辑 卓选鹏）

Association between apolipoprotein A5 genepolymorphism and metabolic syndrome

EENG Jia1，2，SHI Bing-yin1，LIU Shu1，GAO Ai-bo1（1.Department of Endocrinology，the Eirst Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University Health Science Center，Xi'an 710061；2.Department of Endocrinology，the Ninth Affiliated
Hospital of Xi'an Jiaotong University Health Science Center，Xi'an 710054，China）

Objective To investigate the relationship between apolipoprotein A5（apo A5）gene and metabolic syndrome（MS）.Methods Polymerase chain reaction and technique of restriction fragment length polymorphism were used to determine the genotypes of apo A5-1131T＞C（rs662799）and 1259T＞C（rs2266788）in 110 patients with MS and 110 healthy control subjects.Results The levels of BMI and TG of subjects with apo A5-1131CC genotype were higher than those of subjects with TC and CC genotype（P＜0.05）.The levels of TG and HBA1C of subjects with apo A5 1259CC genotype were higher than those of subjects with TC and CC genotype（P＜0.05）.The risk of MS in subjects with apo A5-1131CC genotype was 4.5 times higher than that in subjects with TT genotype（OR=4.504，95%CI：1.766-11.490，P=0.002）.Conclusion The genetic polymorphism of apo A5-1131T＞C（rs662799）may contribute to an increased risk of MS while that of apo A5 1259T＞C（rs2266788）has no obvious relationship with the occurrence of MS.

apolipoprotein A5；metabolic syndrome；genetic polymorphism；lipid；heredity

R589.9

A

10.7652/jdyxb201505017

2015-01-27

2015-03-20

施秉银.E-mail：2824633445@qq.com.cn

优先出版：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20150803.1803.004.html（2015-08-03）