低分子肝素联合氯沙坦治疗糖尿病肾病的疗效观察

谷 粒

(成都大学附属医院肾脏内科，四川 成都 610081)

低分子肝素联合氯沙坦治疗糖尿病肾病的疗效观察

谷 粒

(成都大学附属医院肾脏内科，四川 成都 610081)

目的 观察低分子肝素联合氯沙坦治疗糖尿病肾病(DN)的疗效。方法 DN患者70例分为氯沙坦组(30例)和低分子肝素组(40例)，两组均给予糖尿病治疗方案及氯沙坦50 mg/d口服，低分子肝素组加用低分子肝素6000 IU皮下注射，1次/天，治疗的第2和第4周分别比较两组治疗前后的血压、24 h尿蛋白定量(24 h-MTP)、血肌酐(Scr)、血脂、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)等指标的变化，同时观察常见并发症发生情况。结果 氯沙坦组治疗2、4周后血压明显改善，治疗4周后24 h-MTP明显下降(P< 0.05)。低分子肝素组治疗2、4周后24 h-MTP、Scr、FIB下降，血压明显改善，APTT延长(P< 0.05)，且24 h-MTP、Scr、FIB均低于氯沙坦组，APTT长于氯沙坦组(P< 0.05)。两组无出血、低血压等并发症发生。结论 低分子肝素联合氯沙坦可明显降低早期DN患者24 h小时尿蛋白和改善肾功能，具有保护肾功能的作用，且安全性较好。

低分子肝素；糖尿病肾病；氯沙坦；蛋白尿

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最常见的并发症，也是糖尿病致残和致死的主要原因之一，20%～30%糖尿病发展为DN，最终导致慢性肾功能不全[1]。既往的研究已经证明，使用氯沙坦/血管紧张素转化酶抑制剂(ARB/ACEI)对降低DN蛋白尿、延缓肾功能进展有作用，同时低分子肝素通过抗凝作用，延缓肾小球硬化[2]。本研究采用低分子肝素联合氯沙坦治疗早期DN，评估临床疗效和安全性，以寻找有效延缓DN进展的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年3月至2014年8月在我院住院治疗的DN患者70例，男46例，女24例，年龄(65±11)岁。纳入标准：①符合1997年美国糖尿病协会(ADA)关于修改DM诊断标准；②DM明确10年以上；③合并糖尿病眼底病变；④DN诊断分期采用MogensenDN分期标准，纳入患者为DN的III～IV期。⑥血糖控制可，空腹血糖< 7.5 mmol/L，餐后2小时血糖< 9.0 mmol/L。⑦血小板、凝血功能正常，无出血倾向。⑧血肌酐(Scr)< 265 mmol/L。排除标准：①合并感染；②合并严重心功能不全；③合并慢性肝炎；④合并免疫系统疾病；⑤合并肝功能异常；⑥根据患者相关实验室检查不能排除非DN；⑦有使用低分子肝素禁忌证者；⑧有使用ARB/ACEI禁忌证者。将70例患者分为氯沙坦组30例和低分子肝素组40例。两组患者血压、年龄、性别、体重指数(BMI)、血常规、24 h尿蛋白定量(24 h-MTP)、Scr、胆固醇(TG)、甘油三脂(TC)、ALT、AST、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、ALB等基线资料比较差异均无统计学意义(P< 0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 方法 两组均进行饮食调控，采用糖尿病膳食，配合优质低蛋白饮食，蛋白质按0.6～0.8 g/(kg·d)[1]摄入。注射胰岛素或口服降糖药物控制血糖，使空腹血糖维持在7.5 mmol/L以下，餐后2 h血糖低于9.0 mmol/L。在此基础上氯沙坦组予以氯沙坦50 mg/d口服，低分子肝素组予以氯沙坦50 mg/d口服及低分子肝素钠6000单位皮下注射，1次/日。治疗持续4周。记录患者性别、年龄、舒张压、收缩压、糖尿病病程、BMI等基础资料。于治疗第0、2、4周时采集清晨空腹血，离心留取血清，检测血常规、Scr、TG、TC、ALT、AST、FIB、APTT、ALB水平。进行24 h-MTP检查及大便隐血检查。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用t检验，三组比较采用方差分析及q检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后相关指标比较 氯沙坦组治疗2、4周后血压明显改善，治疗4周后24 h-MTP明显下降(P< 0.05)。低分子肝素组治疗2、4周后24 h-MTP、Scr、FIB下降，血压明显改善，APTT延长(P< 0.05)，且24 h-MTP、Scr、FIB均低于氯沙坦组，APTT长于氯沙坦组(P< 0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后相关指标比较

*与0周比较，P< 0.05；△与氯沙坦组比较，P< 0.05

2.2 安全性 低分子肝素组有2例患者出现少许皮肤瘀斑，经观察未扩大，治疗方案无调整。两组患者均无出血、低血压、高钾、急性肾功能不全发生。

3 讨论

DN是糖尿病慢性微血管并发症之一，其发病机理可能与血液动力学改变、代谢异常等因素有关。重要病理改变为肾小球硬化，早期表现为肾小球高滤过，肾小球肥大；小管基底膜(TMB)增厚，肾小管营养不良，间质纤维化和动脉硬化，单核细胞在间质中的浸润对小管间质纤维化起重要作用。在DN的治疗中控制高血压，降低尿蛋白对延缓肾功能衰竭极为重要，大量的蛋白尿是糖尿病进行性肾损害主要危险因素，并为恶性循环的非特异危险因素，肾小球性蛋白尿主要是由于滤过膜的损害和所带电荷的改变以及血流动力学的改变所致，而持续的大量蛋白尿造成和加重肾小管细胞损害引起细胞因子分泌，进而间质纤维化及肾小球硬化，是影响肾小球预后的重要因素[2]。

糖尿病状态下肾素-血管紧张素系统(RAS)的活性明显增高，而RAS活性升高对DN的发生、发展有重要作用。RAS阻断能很好地控制血压、减少蛋白尿、延缓DN的进展，这已经得到了很多研究结果的证明[3]。氯沙坦作为一种血管紧张素转化酶受体Ⅱ拮抗剂，主要是抑制血管紧张素II与其受体结合，从而阻断其生物学效应，降低由血管紧张素II介导的作用；扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压，改善高灌注、高滤过[4]及改善肾小球滤过膜的选择性大孔的通透性而减少尿蛋白排泄[5]。这也与该研究显示使用氯沙坦治疗能够改善DN患者蛋白尿这一结果相符。

DN纤维蛋白在肾小球内沉积导致毛细血管内微血栓形成，加重肾小球硬化。低分子肝素通过抗凝作用，改善DM血液流变性及肾脏微循环，延缓肾小球硬化，同时低分子肝素以延长部分凝血酶时间，使肾内的循环阻力减少，有效循环血流量增大，改善肌肝清除率[6～8]，其作用可能与以下机理有关：①具有大量的阴电荷，增加肾脏GBM阴电荷屏障，显著降低DN患者的尿蛋白排泄率，其作用机制[9]可能为肾小球基底膜上具有肝素受体，低分子肝素可直接与该受体结合替代HS 发挥负电屏障作用，阻止带负电的白蛋白经基底膜漏出，也可能促进内源性HS的合成；②降低血液粘度和红细胞变性，改善了血液的高凝状态和血液流变学异常，抑制微血栓的形成，改善肾小球内凝血；③抑制肾小球系膜细胞和内皮细胞，基质增殖，从而减少系膜组织对肾小球毛细血管的压迫和破坏，使血流通畅；④具有扩张肾脏血管和促进脂蛋白酶释放作用；⑤抑制纤维蛋白的产生和促进纤维和细胞外基质降解，低分子肝素能明显抑制肾组织中表面生长因子的表达[10]，且并不依赖高血糖及高滤过状态的纠正。国外已有研究表明，与大剂量单药治疗相比，小剂量的联合颉沙坦和低分子肝素能够更好的改善肾小球渗透性。所以，使用低分子肝素联合氯沙坦对24 h-MTP和Scr的改善优于单独使用氯沙坦治疗[11]，这也与这一研究的结果相符合。

另外，抗凝治疗的主要风险为出血，该研究除了观察临床疗效外也着重于并发症的观察。研究期间，患者没有出现消化道出血等并发症，仅少数患者出现皮肤瘀斑，这也表明了使用低分子肝素治疗的安全性。但低分子肝素组患者的APTT明显延长，仍应注意监测。

需要提出的是，该研究的样本量较少，需在今后的研究中扩大样本量以进一步验证此次研究结果。如氯沙坦组的肌酐水平无明显变化，这与部分研究结果不一致，可能与氯沙坦组纳入患者偏少有关，扩大样本量后的研究结果会更准确。总而言之，低分子肝素联合氯沙坦可明显降低早期DN患者24 h-MTP和改善肾功能，具有保护肾功能的作用，且安全性较好。

[1] 谌贻璞.糖尿病肾病患者的低蛋白饮食治疗[J].中华糖尿病杂志，2004，12(5)：379-381.

[2] 周建辉，陈香美，谢院生，等.糖尿病肾病不同程度蛋白尿的相关因素分析及随访[J].中华肾脏病杂志，2005，21(5)：251-255.

[3] Imai E，Chan JC，Ito S，et al.Effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes with overt nephropathy：a multicentre，randomised，placebo-controlled study[J].Diabetologia，2011，54(12)：2978-2986.

[4] Chen S，Evans T，Deng D，et al.Hyperhexosemia induced functilnal and structural chamges in the kidneys：role of endotheoins[J].Nephron，2008，90：86.

[5] William AW，Brad HR，Christopher JH.Management of Glomerular Proteinuria：A Commentary[J].J Am Soc Nephrol，2009，14：3217-3232.

[6] Guo H，Gan L，Yu Z.The protective effect of low molecular weight heparin on early nephropathy in diabetic rats[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2008，81(21)：1327-1329.

[7] Pagano E，Bo S，Petrinco M，et al.Factors affecting hospitaliation costs in Tye 2 diabetic patients[J].J Diabetes Complications，2009，23(1)：1-6.

[8] He F，Xia X，Wu XF，et al.Diabetic retinopathy in predicting diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes and renal disease：a meta-analysis[J].Diabetologia，2013，56(3)：457-466.

[9] Lewis EJ，Xu X.Abnormal glomendar permeability characteristics in diabetic nephropathy：implication for the therapeutic use of low-molecularweight heparin[J].Diabetes Care，2008，31(2)：202-207.

[10]Weil EJ，Fufaa G，Jones LI，et al.Effect of losartan on prevention and progression of early diabetic nephropathy in American Indians with type 2 diabetes[J].Diabetes，2013，62(9)：224-231.

[11]Jiao B，Zhang YH，Cheng YN，et al.A low-dose combination of valsartan and low molecular weight heparin better improved glomerular permeability than did high-dose monotherapy in rats with diabetic nephropathy[J].Drug Discov Ther，2011，5(3)：119-124.

The observation of curative effects of combination of losartan and low molecular weight heparin in the treatment of diabetic nephropathy

GU Li

(Department of Nephrology，Affiliated Hospital of Chengdu University，Chengdu 610081，China)

Objective To observe the effects of combination of losartan and low molecular weight heparin in the treatment of diabetic nephropathy(DN).Methods Seventy DN patients were divided into control group(n= 30)and experimental group(n= 40).The two groups were all given diabetic therapeutic regimen and losartan(50 mg/d).The experimental group was further given low molecular weight heparin(subcutaneous injection，1 time/d，and 6000U/d).The period of observation was 4 weeks.The levels of 24 h urine protein，serum creatinine(Cr)，blood lipid，fibrinogen(FIB)，activated partial thromboplastin time(APTT)and serum albumin(ALB)were compared at the time of 0，2 and 4 weeks after the treatments between the two groups.At the same time，the side-effects were also compared.Results In the control group，the levels of 24 h urine protein decreased significantly after 4 weeks of treatment when compared to the 0 week.In the experimental group，the levels of the 24 h urine protein and serum Cr began to decrease significantly after 2 weeks of therapy and this situation was more obvious after 4 weeks of therapy(P< 0.05).The blood pressure of the two groups was improved dramatically during the 4 weeks of treatment(P< 0.05).It is worth mentioning that 24 h urine protein，Scr and the value of FIB in the experimental group was lower than that in the control group(P< 0.05)while the level of APTT in the experimental group was greater than that in the control group(P< 0.05).Referring to the complication，no bleeding and hypotension occurred.Conclusion The application of combination of low molecular weight heparin and losartan could significantly decrease the 24 h urine protein and improve the kidney function in the treatment of DN.

Low molecular weight heparin；Diabetic nephropathy；Losartan；Proteinnuria

R587.1；R692

A

1672-6170(2015)05-0177-03

2015-02-02；

2015-05-05)