干燥综合征疾病活动及脏器损伤指数的研究进展

徐 东，赵 岩

(中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科，北京 100032)

干燥综合征疾病活动及脏器损伤指数的研究进展

徐 东，赵 岩

(中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科，北京 100032)

干燥综合征(sjogren’s syndrome，SS)是一种进展缓慢的结缔组织疾病，随时间延长会出现疾病的活动或脏器损伤，评估疾病的活动性及损伤情况对疾病的进一步治疗、评估疗效及了解预后甚为重要。目前为止，SS仍缺乏统一的评估病情状态的有效指标，1998年以来各国风湿病学专家在积极寻找评估的方法以用于临床实验和临床实践。目前用于临床的活动性指数主要有SS疾病活动性指数(SS disease activity index，SSDAI)、SS临床活动性指数(SS clinical activity index，SCAI)以及欧洲抗风湿病联盟SS疾病活动性指数(EULAR SS disease activity index，ESSDAI)三种，脏器损伤指数有SS疾病损伤指数(SS disease damage index，SSDDI)和SS损伤指数(SS damage index，SSDI)两种。此外，还有评估患者主观症状的欧洲抗风湿病联盟SS患者汇报指数(ESSPRI)与ESSDAI配合应用。几种活动性指数及损伤指数各有优缺点，总体来说，ESSDAI 和ESSPRI是评估活动性最有希望的工具，也是目前国际上SS临床实验中应用最多的活动评估体系。相信在不久的将来，用于评估SS活动和损伤的国际公认指标将被提供。

干燥综合征；活动性；损伤

干燥综合征(sjogren’s syndrome，SS)是一种相对稳定、进展缓慢的结缔组织病，随着时间的延长会出现病情的活动或脏器损伤。前者是可逆性的，通常表现为受累脏器的炎症现象。后者代表不可逆的疾病状态，即功能的丧失或受累脏器组织学或影像学的结构异常。因此评估疾病的活动性及损伤情况对疾病的进一步治疗及了解预后显得非常重要。此外，近几年关于SS靶向治疗药物越来越多，为SS的治疗提供了新的方向。但由于缺乏统一的评估疾病活动性、药物疗效的方法，使得这些临床试验的结果之间无法进行客观有效的比较。目前为止，SS仍缺乏统一的评估病情状态的有效指标，尤其在临床工作中，更多还是依赖于医生的临床经验。因此，各国风湿病专家也在积极寻找评估的方法以用于临床试验和临床实践。

1998年Sutcliffe等对评估狼疮损伤的SLICC/ACR损伤指数进行修改，增添了口腔和眼部症状，首次在随机对照试验和纵向观察性研究中用来评估原发性SS预后的方法。口腔症状、眼部症状、口腔体征、眼部体征、乏力、以SF36评估的健康相关生活质量以及IgG水平最初被选择用来评估SS的预后。此外，用来评估口腔和眼主观和客观表现的干燥症状问卷以及自然唾液流率、SchirmerI试验，评估乏力的VAS评分，以及包括平均荧光强度(MFI)、PROFAD(profile of fatigue and discomfort)的大量调查问卷都被考虑加入其中[1]。

目前用于临床的活动性指数主要包括以下3种：疾病活动性指数(SS disease activity index，SSDAI)、SS临床活动性指数(SS clinical activity index，SCAI)以及欧洲抗风湿病联盟SS疾病活动性指数(EULAR SS disease activity index，ESSDAI)；损伤指数包括以下2种：SS疾病损伤指数(SS disease damage index，SSDDI)、SS损伤指数(SS damage index，SSDI)。此外，还有评估患者主观症状的欧洲抗风湿联盟患者汇报指数(EULAR Sjogren’s syndrome patients report index，ESSPRI)与ESSDAI配合应用。下面将分别阐述。

2007年，英国的Bowman等在BILAG的基础上提出了用在原发性SS临床试验中评估全身疾病活动性的SCAI。该指数包括10个部分，每项根据近4周的情况与之前的病情相比记录。此后使用建立在BILAG方法基础上的评分公式，将原始计分转换为“域分数”。有研究显示SCAI中乏力、肌肉骨以及雷诺的内容与FROFAD中乏力、关节痛和血管区域间有很强的相关性。治疗的改变和SCAI定义的复发间显著相关。提示SCAI可作为评估原发性SS患者全身活动性评估的工具[2]。但此评分标准比较复杂，主要用于临床试验。

为了纵向评估SS患者脏器损伤的情况，Bowman等又在SLICC损伤指数的基础上提出了SSDI。研究对104例原发性SS患者观察12个月，研究者由口腔、眼科及风湿科专家组成[3]。结果显示总损伤评分与入组时的病程、SF36评估的身体功能、以及SCAI评估的疾病活动性相关。眼部损伤部分的评分与PROFAD-SSI(Sicca Symptoms Inventory)的眼干部分评分相关。SSDI对于12个月的变化敏感。

同时期，意大利也在进行研究制定SS活动和损伤测量的方法。从2004年2月到2006年5月期间，12个中心206例患者参与了研究，提出了评估活动性的SSDAI以及评估损伤的SSDDI[4]。结果显示，在入组及3个月随访时的SSDAI评分均与评估者评分强相关。评分者对前后两次随访时评分的差异也与应用SSDAI计算的差异密切相关。SSDAI≥ 5作为疾病活动的分界值有较高的敏感性(86.5%)和特异性(87.6%)。而SSDDI评分也与评估者评分间密切相关。

但是，无论是SCAI/SSDI还是SSDAI/SSDDI，都只是对SS活动和损伤标准的探索，其源自同样的方法学，患者来自一个国家的人种，在内容效度上都具有一定的局限性。基于此，以Vitali教授为首的欧洲抗风湿病联盟(EULAR)SS工作组在以意大利SSDAI的研究结果的基础上建立了ESSDAI和ESSPRI作为评估SS活动和疾病状态的指标[5，6](表1，表2)。ESSDAI主要用来评估SS全身活动性，并未设计评估患者的症状。而ESSPRI主要用来评估患者干燥、疼痛和乏力的症状。之所以提出两个指标，主要是考虑到SS比较特异的临床特点：临床谱变化大，从相对稳定或慢性进展(通常局限在外分泌腺受累，伴随全身症状如乏力、疼痛)到严重的腺体外系统受累均可出现。因此临床评估被分成了两个方面：①良性、主观但影响生活质量的症状，如干燥、关节肌痛和乏力，这些症状在绝大多数患者中都存在；②严重的系统受累表现，如血管炎、皮肤和肾受累等。故提出两种指数以满足不同情况的需要。而研究也显示ESSDAI和ESSPRI并非必然相关，提示患者的症状和系统受累是疾病的两个不同方面，需要分开评估[7]。

目前针对SS患者主观症状的评分共3种：SSI评估干燥的表现，PROFAD评估乏力和不适，而ESSPRI包括了上面两个方面，是在SSI和PROFAD基础上发展而来。相比SSI及PROFAD，ESSPRI只有3个问题，更为简单实用，且对于各种不同文化环境的患者都有较高的适用性。

有关ESSDAI作为SS活动性指标的可行性以及在临床实验中作用的研究也在进行。新西兰的Anna等进行的回顾性研究显示ESSDAI能够区分活动的SS与稳定或低活动的SS，但对于病情稳定的SS意义较小[8]。此外，该作者提出了以总累积ESSDAI评分(在任何时间点每一区域的最高分的总和)来描述疾病的严重性。Meiners等前瞻性地评估了ESSDAI和ESSPRI在评估利妥昔单抗治疗原发性SS患者中的作用。28例原发性SS患者以利妥昔单抗(1000 mg/次，第1及15天静脉输注)治疗，观察基线期以及第16、24、36、48、60周的资料[9]。结果显示这两项指标对于评估治疗干预后的SS疾病活动度变化均非常敏感，提示这些指标对于将来原发性SS患者的临床试验可能是有用的。而其中ESSDAI的作用优于ESSPRI。此外，ESSDAI系统受累在原发性SS患者队列中腺体外的临床谱是关节(56%)、肺(15%)和外周神经受累(10%)，以及肾脏、中枢神经和肌肉受累(< 5%)。这些数据与之前进行的多中心西班牙研究的结果相似，表明ESSDAI中包含的系统受累表现的定义与我们的临床实践非常相近。该项研究提示我们ESSDAI为评估原发性SS的系统受累提供了有效的工具，可以用来测量现实生活中原发性SS患者的疾病活动性[10]。

表1 ESSDAI[5]

受累部位疾病活动水平 定义外周神经病变(对于稳定长期存在的与损伤有关的表现,或与本病无关的外周神经受累,定级为“不活动”)(权重5) 不活动=0低活动度=1中活动度=2高活动度=3目前无活动性外周神经病变轻度活动性外周神经病变,如神经传导检查(NCS)证实的单纯感觉轴索多神经病变,或三叉神经痛NCS证实的中度活动性外周神经病变,如轴索感觉-运动神经病变伴运动功能4级以上,单纯感觉神经病变伴冷球蛋白血症型血管炎,神经节病变所致的轻/中度共济失调,炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP)伴轻度运动功能障碍(运动功能4级或轻度共济失调),或颅神经的外周病变(三叉神经痛除外)NCS证实的高度活动性外周神经病变,如轴索感觉-运动神经病变伴运动功能≤3级,血管炎导致的外周神经病变(多发性单神经炎等),神经节病变导致的重度共济失调,CIDP伴重度功能障碍:运动功能≤3级或重度共济失调中枢神经病变(对于稳定长期存在的与损伤有关的表现,或与本病无关的中枢神经受累,定级为“不活动”)(权重5) 不活动=0中活动度=2高活动度=3目前无活动性中枢神经系统(CNS)病变中度活动性CNS病变,如颅神经的中枢病变,视神经炎,或多发性硬化样综合征出现单纯感觉障碍或经证实的认知障碍高度活动性CNS病变,如因脑血管炎出现的脑血管意外或短暂缺血发作,癫痫发作,横贯性脊髓炎,淋巴细胞性脑膜炎,多发性硬化样综合征出现运动功能障碍血液系统病变(排除由维生素缺乏、铁缺乏或使用药物引起的血细胞减少)(权重2) 不活动=0低活动度=1中活动度=2高活动度=3无自身免疫性血细胞减少自身免疫性血细胞减少,中性粒细胞减少症(1000/mm3<中性粒细胞<1500/mm3),和/或贫血(10g/dl<血红蛋白<12g/dl),和/或血小板减少症(100000/mm3<血小板<150000/mm3),或淋巴细胞减少症(500/mm3<淋巴细胞<1000/mm3)自身免疫性血细胞减少,中性粒细胞减少症(500≤中性粒细胞≤1000/mm3),和/或贫血(8g/dl≤血红蛋白<10g/dl),和/或血小板减少症(50000/mm3≤血小板≤100000/mm3),或淋巴细胞减少症(淋巴细胞≤500/mm3)自身免疫性血细胞减少,中性粒细胞减少症(中性粒细胞<500/mm3),和/或贫血(血红蛋白<8g/dl),和/或血小板减少症(血小板<50000/mm3)血清学变化(权重1) 不活动=0低活动度=1中活动度=2无以下任何血清学变化血清中出现单克隆成分,和/或低补体血症(C3、C4或CH50低),和/或高球蛋白血症或16g/l20g/L,和/或近期出现的低球蛋白血症或IgG减少(<5g/L)

最终评分=各领域积分和；各领域积分=活动水平×领域权重

表2 ESSPRI[6]

疲乏(0～10)

肢体痛(0～10)

ESSPRI最终评分为干燥症状、疲乏、肢体痛三个积分的平均值，范围为0～10分

2010年EULAR干燥综合征工作组的39名专家应用96例患者资料对上述三种SS疾病活动指数进行了比较研究。研究显示[11]，对于病情改善的患者，三种评分对活动性变化有类似的高敏感性。但在病情稳定或加重的患者中，ESSDAI比SSDAI及SCAI能够更准确地评估出SS疾病活动性的变化。特别值得注意的是，由于SSDAI和SCAI评分项目中存在“新出现/加重”，对于这些项目对患者第一次评分时记录分值，如果此患者该器官存在持久损伤，第二次评分时该项则应记为0分，从而错误地显示患者有病情改善。而ESSDAI评分所有项目的定义中均并未对之前的情况进行对比，因此对于那些病情稳定的患者，在随访中ESSDAI评分不会错误地显示病情改善。

综上可见，几种活动性指数及损伤指数各有优缺点[11，12]，其应用尚未达成共识，尤其是损伤指数。但总体来说，ESSDAI 和ESSPRI是评估活动性最有希望的工具，也是目前国际上SS临床实验中应用最多的活动评估体系。对于将来临床试验的设计和实施提供了很大的帮助。相信在不久的将来，用于评估SS活动和损伤的国际公认指标将被提供。

[1] Robert I.Fox，Carla M.Fox.Sjogren’s syndrome[M].New York：springer.2011.

[2] Bowman SJ，Sutcliffe N，Isenberg DA，et al.Sjogren’s systemic clinical activity index(SCAI)-a systemic disease activity measure for use in clinical trials in primary sjogren’s syndrome[J].Rheumatology(Oxford)，2007，46：1845-1851.

[3] Barry RJ，Sutcliffe N，Isenberg DA，et al.The Sjogren’s syndrome damage index-a damage index for use in clinical trials and observational studies in primary sjogren’s syndrome[J].Rheumatology，2008，47：1193-1198.

[4] Vitali C，Palombi G，Baldini C，et al.Sjogren’s syndrome disease damage index and disease activity index：scoring systems for the assessment of disease damage and disease activity in sjogren’s syndrome，derived from an analysis of a cohort of Italian patients[J].Arthritis Rheum，2007，56：2223-2231.

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[11]Seror R，Mariette X，Bowman SJ，et al，European League Against Rheumatism Sjogren’s Task Force.Accurate detection of changes in disease activity in primary sjogren’s syndrome by the European League Against Rheumatism Sjogren’s Syndrome Disease Activity Index[J].Arthritis Care Res(Hoboken)，2010，62：551-558.

[12]Ana C，David AI.Primary sjogren’s syndrome activity and damage indices comparison[J].Eur J Clin Invest，2010，40(7)：636-644.

Disease activity index and damage index in Sjogren’s syndrome

XU Dong，ZHAO Yan

(Department of Rheumatology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing，100032，China)

Sjogren’s syndrome is a slowly progressive connective tissue disease，disease activity or organ damage maybe emerged with the extension of the course of disease.So it is very important to evaluate the activity and damage for the treatment and estimating prognosis.Till now no agreed valid index were accepted for evaluating disease.Now activity index used clinically mainly included SS disease activity index(SSDAI)，SS clinical activity index(SCAI)and EULAR SS disease activity index(ESSDAI).Damage index included SS disease damage index(SSDDI)and SS damage index(SSDI).Moreover，EULAR Sjogren’s syndrome patients report index(ESSPRI)，which were used to evaluate subjective symptoms of patients，were used together with ESSDAI.The different type of activity indices and damage indices had each pros and cons.To sum up，ESSDAI and ESSPRI were the most promising and commonly used tool for evaluating the activity.

Sjogren’s syndrome；Activity；Damage

徐 东，女，副主任医师，硕士研究生导师。北京医学会内科学会青年委员。主要研究方向：风湿免疫病的诊治。

R593.2

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1672-6170(2015)05-0022-05

2015-07-02)