系统性硬化症的诊治进展

唐鸿鹄，刘 毅

(四川大学华西医院风湿免疫科，四川 成都 610041)

系统性硬化症的诊治进展

唐鸿鹄，刘 毅

(四川大学华西医院风湿免疫科，四川 成都 610041)

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一类以免疫异常、小血管病变及成纤维细胞功能障碍为主要特点的自身免疫性疾病。严重者可以累及心脏、肺部及肾脏等重要脏器，死亡率及致残率较高，预后差。早期诊断及有效治疗手段有利于提高患者生存率。

系统性硬化症；早期诊断；治疗进展

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一类复杂的病因不明的结缔组织病，合并多器官受累及异质性临床表现。其临床及病理表现来自以下三种不同过程的相互作用、相互影响：①固有免疫及获得性免疫系统异常导致自身抗体及细胞介导的自身免疫产生；②微血管内皮细胞及小血管的纤维增生；③成纤维细胞功能障碍导致胶原蛋白过量以及其他基质成分在皮肤、血管和内部器官积累[1]。SSc作为一类相对罕见的风湿性疾病，其流行病学目前尚不明确。据估计在美国，其患病率为(275～300)/100万，发病率约为每年20/100万[2，3]。该病常见于女性，在非洲裔及美国原住民中更为严重，发病高峰期在45～60岁，青少年及儿童发病率低，老年人预后较差[4]。

1 SSC的诊断

从临床危险因素分层而言，SSc的临床表现从局灶性皮肤表现合并最少的系统性损害(局限皮肤型SSc)到广泛的皮肤改变合并内脏器官的受累(弥漫皮肤型SSc)。这两种类型的不同之处主要在于皮肤受累的程度、自身抗体的存在以及内脏器官受累的模式等[5]，见表1。

表1 局限皮肤型SSc与弥漫皮肤型SSc的主要区别[5]

一旦累及到重要的脏器，SSc患者的生存率即会明显降低，尤其合并间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)和肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)可能导致半数以上的SSc患者死亡[1]。因此，早期的诊断及治疗对于提高SSc患者的存活率及生活质量具有重要的意义。

在2013年之前，我们使用最多的关于系统性硬化症的分类标准是由美国风湿病学会(ACR)于1980年制订的，该标准适用于长期的系统性硬化症患者，而早期的SSc以及局限性皮肤改变的患者被排除在外[6]。自80年代以来，SSc相关的自身抗体和甲襞微血管异常变化逐渐被发现，而甲周微循环显微镜检查也逐渐成为一种为大众所接受的诊断工具[7]。2013年11月美国风湿病学会(ACR)及欧洲抗风湿病联盟(EULAR)发表了SSc分类标准的最新修订版。该标准在1980年的基础上，增加了甲襞微循环异常和抗拓扑异构酶I、抗RNA聚合酶III 抗体等内容，与1980年SSc分类标准在验证样本中的敏感性0.75及特异性0.72相比，新的分类标准的敏感性及特异性分别是0.91和0.92，而对于早期的SSc(病程≤3年)，2013年新的分类标准的敏感性及特异性分别为0.91和0.90[8]。由此可见，2013年的分类标准(见表2)更有利于SSc的早期诊断。

表2 2013年SSc分类标准[8]

所有计分≥ 9分考虑SSc，如果计分< 9分则认为SSc的诊断是有争议或者不成立

2 SSC的治疗现状

SSc的治疗目前仍然面临诸多困难，其发病机制尚不清楚，发病率相对较低，且合并多器官脏器的损害，其疾病过程及相关并发症会随着时间的推移发生变化，直到晚期合并心肺疾病、外周血管病变、胃肠道功能紊乱等，导致致残率及死亡率增加，因此寻求最佳治疗方案、早期治疗是一项巨大的挑战。虽然临床医生并不清楚SSc的发病机制，但仍可以从三个生理过程去管理患者：自身免疫、外周血管病变引起的缺血再灌注损伤以及组织的进行性纤维化。目前有证据显示并没有单一的药物可以阻止SSc疾病的进程，但同时也有证据支持针对特定受累器官的治疗和管理是有效的[9]。

2009年EULAR在Ann Rheum Dis上发表了关于SSc的治疗推荐，一共14条建议，均针对SSc相关的系统损害，包括血管病变(雷诺现象和溃疡)3条建议、肺动脉高压4条建议、胃肠道病变3条建议、硬皮病肾危象2条建议、间质性肺病1条建议以及皮肤受累1条建议[10]。

2.1 雷诺现象 雷诺现象通常作为SSc的首发症状，可以在其他临床表现的几年之前出现。它存在于SSc所有亚型中，是系统性血管病变的表现，也是硬皮病发病机制的基础[11]。雷诺现象可以导致疼痛反复发作及频繁的指尖缺血性损伤，严重的缺血可能导致深层组织的损伤和远端指节的缺失，因此积极的治疗方案对扭转缺血性危机至关重要，也是SSC患者的一个具有挑战性的问题。血管病变治疗的策略应当考虑到血管痉挛以及合并内膜增生和血管闭塞的血管内在病变两方面[12]。目前血管扩张药物仍然是治疗雷诺现象的主要方法，首选长效二氢吡啶类的钙离子拮抗剂，如果在负荷剂量的情况下，症状改善不明显，则需要加用第二种血管扩张剂比如局部硝酸甘油、磷酸二酯酶抑制剂或者间断静注前列环素等[13]。在某些特殊病例中，合并雷诺现象及指尖溃疡的SSc患者可以有选择性地进行指交感神经阻断术及微循环闭塞修复术达到缓解症状的目的[14]。有临床试验证实，对于反复发作雷诺现象的SSc患者还可以选择内皮素受体拮抗剂或者HMG-CoA抑制剂[15]。与此同时，抗血小板及抗氧化剂也可以使用，但是缺乏足够使患者获利的证据，而对于没有合并高凝状态的SSc患者，也无需使用抗凝剂。

2.2 皮肤 现有研究表明，对于SSc患者的皮肤病变尚无明确有效的药物。系统性治疗仅累及面部及手部皮肤的局限性皮肤型SSc获益并不明显。虽然针对合并关节炎及肌炎的SSc患者而言，免疫抑制剂的治疗是有效的，但是否能减缓皮肤病变的进程缺乏相应的证据。对于早期、炎症活跃的SSc患者，免疫抑制剂的集中干预可能是有效的，相反针对晚期的纤维化改变，单纯的免疫治疗效果可能不佳[10]。第一，对于活跃的弥漫性的皮肤病变不合并主要脏器的受累：①随访观察，部分单纯皮肤病变的SSc患者进展较为缓慢甚至可逆；②传统的小剂量的免疫抑制剂(如甲氨喋呤、霉酚酸酯、环磷酰胺等)；③新的临床研究类治疗，包括生物制剂(TNF-α拮抗剂、抗CD20单抗)、免疫净化治疗(血浆置换、免疫吸附等)、干细胞治疗等。第二，轻度的皮肤受累：目前大部分小剂量免疫抑制剂或者其他新药治疗的研究属于非对照试验、案例或短期内的对照试验。多数治疗方案包括青霉胺、松弛素、秋水仙碱、对氨基苯甲酸、干扰素、体外光疗及环孢素等因为缺乏证据、毒副作用、研究结果不支持等多方面原因已不再推荐使用。而一些小规模的研究显示，甲氨喋呤和霉酚酸酯(起始足量3 g/d，疗程9～12周)无论是在皮肤病变还是关节肌肉受累方面均有较好的疗效[16，17]。此外，包括抗胸腺球蛋白、静脉用丙种球蛋白、小剂量环磷酰胺[每月静脉滴注或2 mg/(kg·d)口服]也具有一定的疗效。第三，其他治疗：糖皮质激素治疗活跃的SSc皮肤病变存在一定的争议和潜在的风险，考虑到合并硬皮病肾危象的风险，一般建议将激素控制在强的松15 mg/d以下。此外，还有生物制剂(美罗华)[18]、抗细胞因子(妥珠单抗、抗TGF-β)、蛋白酶抑制剂(硼替佐米)通过修改蛋白绑定、阻断溶血磷脂酸等发挥作用，但其安全性及有效性仍需考证。

2.3 肌肉骨骼 肌肉骨骼受累是SSc患者致残的主要因素，深在的损伤可以导致关节和肌腱的疼痛、挛缩，深部肌腱的摩擦及乏力。有部分SSc患者可以合并肌炎。传统的治疗包括非甾体类抗炎药/小剂量的糖皮质激素(≤10 mg/d)，免疫抑制剂首选甲氨喋呤[16]，活跃的多关节炎也可以考虑使用生物制剂(TNF-α拮抗剂)[19]，肌炎控制不佳的患者可以选择静脉丙种球蛋白。

2.4 肺 肺部受累目前是SSc患者死亡的主要原因[20]。多数患者肺部病变的两种病理过程分别为：纤维化肺泡炎导致限制性肺疾病和小到中等大小的肺部血管闭塞引起肺动脉高压[10，21]。①间质性肺病：有研究显示，如果存在活动的肺泡炎，与安慰剂相比较，口服环磷酰胺2 mg/(kg·d)可以减缓肺部纤维化的进程，提高肺功能。然而值得注意的是这一研究结果基于一年的时间，当试验延长至两年，口服环磷酰胺与安慰剂无明显差异[22]。考虑到环磷酰胺长期口服的毒副作用，目前有专家将维持治疗的药物调整为霉酚酸酯或者硫唑嘌呤，但证实该治疗方案有效的试验多数为非对照研究。最近几年上市的针对特发性肺间质纤维化的新药吡非尼酮，可以抑制成纤维细胞增殖和胶原合成，减少细胞和组织的纤维化。有个案报道其可以用于SSc相关的肺间质纤维化，但疗效还有待观察[23]。对于难治性病例，可以考虑其他免疫抑制剂、抗纤维化药物等等(比如内皮素-1抑制剂、美罗华、伊马替尼)。②肺动脉高压：SSc相关的肺动脉高压可能是由包括孤立的肺动脉高压、左心疾病继发的肺性高血压、严重的间质性肺病和/或慢性低氧血症以及极少数肺静脉闭塞性疾病所致的肺性高血压所致。因此，应用右心导管检查来明确诊断有助于下一步治疗。目前肺动脉高压的药物治疗虽然可以改善一定的生存率，但长期的疗效并不能肯定。现有口服药物主要有内皮素受体拮抗剂(波生坦、安立生坦)、磷酸二酯酶抑制剂(西地那非)。对于严重的病例或者口服药物治疗失败的患者，可以考虑使用静脉前列环素(依前列醇、曲罗尼尔、伊洛前列素)，还有前列环素喷雾。除了扩张血管药物治疗，目前还有一系列改善病情药物正在进行针对性的研究(包括美罗华、伊马替尼等)[24，25]。对于药物治疗无效或急性进展的重症SSc患者，肺移植也是一种选择，然而SSc患者肺移植术后一年死亡率较非SSc所致的间质性肺病患者高，而与非SSc所致的肺动脉高压患者相当[26]。

2.5 胃肠道 90%的SSc患者由于食管下三分之二的平滑肌细胞萎缩或者丢失导致食管功能障碍，从而引起胃部烧灼感、反流或者吞咽困难等症状。如果不及时处理，胃食管反流可能进一步导致食管炎、出血、食管狭窄和Barrett’s食管等。①抑酸治疗：质子泵抑制剂(奥美拉唑或者埃索美拉唑)优于H2阻滞剂。如果服用四周的质子泵抑制剂效果不佳或者有胃肠道出血倾向，建议内镜手术治疗。②促动力药甲氧氯普胺、多潘立酮、红霉素在疾病的早期疗效更佳。如果作为长期治疗方案，在排除心脏传导阻滞的情况下，优选多潘立酮。

2.6 肾脏 硬皮病肾危象是SSc患者合并肾脏受累最重要的临床表现。这一现象被定义为进行性高血压和/或快速进展的肾衰竭，其发生于约10%SSc患者，20%～25%抗RNA合成酶III抗体阳性的SSc患者，且常于发病的前四年出现[27]。一旦硬皮病肾危象诊断成立，应立即给予ACEI类药物治疗，可以阻断约60%患者的进程，但是不推荐作为普通SSc患者常规预防危象的治疗药物。一旦血压仍控制不佳，可以选择其他降压药物包括钙离子拮抗剂、利尿药、可乐定等。在发病初期开始行血液透析的硬皮病肾危象患者，约35%最后可以停止规律透析，其eGFR在危象发生三年后才会开始慢慢恢复，这也反映了一个缓慢的包括血管重塑的康复过程；而7%患者则需要长期血液透析或者肾脏替代治疗[28]。此外，有研究发现内皮素受体拮抗剂在SSc患者的肾脏受累的治疗中也可能存在一定的疗效[29]。

2.7 其他治疗 过去的几十年里，干细胞移植一直应用于重建恶性骨髓疾病患者的造血系统。从90年代中期首例SSc患者干细胞移植治疗成功，这一治疗方式开始运用于重症及难治性自身免疫性疾病患者。在过去的18年里，有超过2000名的重症自身免疫性疾病患者(其中包括300名SSc患者)在大剂量的免疫抑制后进行造血干细胞移植，通过化疗消除异常的自身反应的免疫活性细胞，重建一个全新的自我耐受的免疫系统[30]。Paola Cipriani 等回顾了自体及异基因干细胞移植治疗SSc患者的一系列研究，包括三个随机研究，探讨了关于干细胞治疗的安全性和有效性，从结论来看是令人鼓舞的[31]。

2.8 疾病监测 无论在临床工作还是科学研究中，关于SSc患者疾病的严重程度和活动度的评估及监测对于评价疾病预后、治疗方案的选择都有非常重要的作用。目前有很多评估工具可以选择。针对系统器官受累方面包括肺功能检查、胸部HRCT、Rodnan皮肤评分、定期实验室检查(包括血常规、肝肾功能)、定期恶性肿瘤筛查等等。此外，还有一些特殊的疾病评估系统，包括硬皮病健康评定问卷(HAQ)、SF-36、Medsger严重指数、UK功能评分等[10]。

3 结论

到目前为止SSc仍然是一类富于挑战性的疾病，单一的治疗方式效果不佳，我们需要规划一个整体的治疗策略，包含其皮肤受累、胃肠道功能障碍、雷诺现象以及更为严重的影响生存率的心肺肾的合并症。而规律的疾病监控以及内脏器官检查有利于SSc患者合并症的早期诊断和治疗。近年来虽然尚无经大规模随机对照研究验证有效提高SSc生存率的治疗策略，但证据显示依靠目前的治疗方案，死亡率在明显下降[32]。因此，我们更需要多网络系统合作，能够设计出更好的临床研究以期发现更好的治疗策略，进一步降低SSc患者的死亡率、致残率，提高生存率及生活质量。

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Update of the diagnosis and treatment of systemic sclerosis

TANG Hong-hu，LIU Yi

(Department of Rheumatology & Immunology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

LIUYi

Systemic sclerosis is an autoimmune diseases characterized by immune abnormalities，small vascular lesions and fibroblasts dysfunction.Important organs such as heart，lung and kidney can be affected in serious cases.The mortality and morbidity is higher and the prognosis is poor.Early diagnosis and effective treatment are conducive to improve patient’s survival.

Systemic sclerosis； Early diagnosis； Treatment

刘 毅，男，主任医师，教授，博士研究生导师。中华医学会风湿病学分会常务委员，四川省学术技术带头人，四川省卫生厅学术技术带头人，中华医学会风湿病专委会四川省分会主任委员，中国医师协会风湿病医师专委会常委，四川省医师协会风湿病医师专委会前任主任委员，中国医师协会免疫吸附学术委员会副主任委员，中国医师协会全国基层医生继续教育华西学院常务副院长，海峡两岸医师交流协会风湿免疫学分会副主任委员。主要研究方向：脊柱关节病发病机制与临床，自身免疫病免疫净化治疗及干细胞干预治疗，系统性红斑狼疮的免疫耐受重建。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0038-05

2015-07-13)