血管炎诊治和研究进展

朱 平

(第四军医大学西京医院临床免疫科，全军风湿免疫专科研究所，陕西 西安 710000)

血管炎诊治和研究进展

朱 平

(第四军医大学西京医院临床免疫科，全军风湿免疫专科研究所，陕西 西安 710000)

血管炎(vasculitides)是一组以血管壁炎症为主要表现的异质性疾病。在临床医学领域，系统性血管炎的诊断和治疗比任何疾病更具挑战性，近年来，对这组疾病的病理和发病机制认识不断深入，血管炎的分类、影像学、实验室诊断的方法和治疗不断发展和完善。

系统性血管炎；分类；诊断；治疗

血管炎(vasculitides)是一组以血管壁炎症为主要表现的异质性疾病。血管发生炎症后，如为局灶性可导致血管瘤形成甚或破裂；如为节段性(血管全周径受损)则可能发生血管狭窄，最终闭塞。血管炎症状往往出于血管供血区的供血不足、出血、梗死，其预后取决于受累血管的大小、数量和部位。目前研究归纳出，至少有20多种原发性和10多种继发性血管炎，见表1。在临床医学领域，系统性血管炎的诊断和治疗比任何疾病更具挑战性，近年来，对这些疾病的病理和发病机制认识不断深入，血管炎的分类、诊治的方法不断发展和完善[1～4]。

1 分类的完善与更新

在临床上，对于疑似血管炎的患者，经常因为缺乏足够的病理依据和特异实验室检查，很难对其进行确切分类。同时，为了交流、诊治和研究，不断更新和完善血管炎的分类十分必要。但由于血管炎本身的异质性和临床表现的复杂性，以及对各种血管炎病因和发病机制缺乏足够的认识，虽然历史上有过多种综合分类方案，随着对这些疾病认识的深入，血管炎分类标准仍在不断完善。

第一份“现代的”系统性血管炎病例是19世纪60年代由临床医师Kussmaul和病理医生Maier记载。该病例是一位具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，称为结节性动脉周围炎(periarteritisnodosa)。此后一段时间，该病例一直作为各种类型血管炎病变分类的参考。1903年，Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎(polyarteritisnodosa)，后来被称为“经典的结节性多动脉炎”[5，6]。1952年，Zeek首次对血管炎进行了分类，并首次提出了坏死性血管炎用以区分5类系统性血管炎，包括超敏性血管炎、变应性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎[7]。1990年，美国风湿病学会(ACR)的血管炎分类标准，主要就结节性多动脉炎、变应性血管炎(ghurg-strauss syndrome)、韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis，WG)、超敏性血管炎、过敏性紫癜、颞动脉炎和大动脉炎7种明确的血管炎病进行了分析定义[8，9]。鉴于分类不只为诊断、治疗目的，而且为取得共识便于统一选择病例供研究、报道之用，1994年来自6个不同国家、不同中心、不同专业的一些学者聚会于美国北卡里罗纳州Chapel Hill，即第一届国际Chapel Hill会议(Chapel Hill Consensus Conference，CHCC)，修订了系统性血管炎的命名方法。虽然没有建立正式的血管炎诊断标准，但确定了10种类型血管炎的定义[10]，见表2。2012年，第二届CHCC进一步完善和修订了系统性血管炎分类和命名[2]，见表3。

表1 根据主要受累血管大小进行分类的血管分类

*可以累及小、中和大血管；†免疫复合物在原位形成，不同于免疫复合物介导的其他形式的血管炎；#常有小血管和中等血管重叠受累；§并非所有症状均与ANCA相关，ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体

表2 1994 年CHCC系统性血管炎的命名及病名定义

大血管指主动脉及其导向主要部位(如肢体、头颈)的最大分支；中等动脉指主要脏器动脉(如肾、肝、冠状、肠系膜动脉)；小血管指微小静脉、毛细血管、微小动脉及是体内与微小动脉连接的远端动脉分支。有些小及大血管的血管炎病可能累及中等血管，但大及中等血管的血管炎不累及比动脉小的血管

表3 CHCC 2012年血管炎分类新命名

2 发病机制和病理进展[11～14]

血管炎发病机制是多方面的，而且往往一种病中或在病程不同阶段可有多方面机制都起作用。造成血管炎机制大致有以下几种。

2.1 病毒抗原和免疫异常的作用 已证实丙型肝炎病毒(HCV)在90%原发性混合型冷球蛋白血症患者发病中起重要作用。人免疫缺陷病毒(HIV)可引起白细胞碎裂性血管炎、嗜酸细胞性血管炎、结节性多动脉炎、肉芽肿性血管炎以及淋巴瘤样肉芽肿病。大动脉炎(Takayasu’s arteritis，TA)与较高的结核病暴露相关，以及用疱疹病毒感染血管中膜层平滑肌细胞已建立一种TA小鼠模型，提示感染性病因的存在。此外，大多数血管炎也都不同程度与免疫异常发病机制有关。在巨细胞动脉炎(GCA)，炎症多发生在始于主动脉弓的中等肌性动脉。炎症常以节段的模式影响动脉(造成动脉的“跳越性病变”)，也可累及较长的一段动脉。最常见和严重的病变见于浅表颞动脉、椎动脉、眼和睫状后动脉。在疾病的早期，淋巴细胞聚集仅限于内外弹力层或外膜。更晚期病例的标志是血管内膜增厚和显著的细胞浸润。在病变严重的部位，血管的全层都受到影响。受累动脉各层均有其特异的炎症改变。血管外膜的树突状细胞，可呈递抗原促进T细胞活化和分化，Th1细胞分泌干扰素-γ(IFN-γ)和白介素-2(IL-2)，Th17细胞分泌IL-17。浸润的巨噬细胞，分泌IL-1、IL-6和TGF-β。血管中膜主要是巨噬细胞浸润，可产生基质金属蛋白酶和氧自由基。接近内膜的巨噬细胞分泌一氧化氮并融合形成合胞体-巨细胞，可分泌血小板衍生生长因子(PDGF)和其他促内膜增生的物质[1，11]。与GCA相似，TA是一种针对大弹力动脉的自身免疫性疾病，亦以全动脉炎为特征，包括树突细胞、T细胞(以分泌穿孔素的杀伤性T淋巴细胞为主)、自然杀伤细胞(NK)细胞和巨噬细胞浸润。与GCA相同，TA中T细胞受体为寡克隆的，提示这两种血管炎是因T细胞对某种未知的特定抗原产生免疫反应所致。由慢性血管壁炎症导致动脉瘤形成、血管狭窄或血栓形成等在TA中较GCA中更常见。TA较少发生动脉夹层，发生率低于梅毒性主动脉动脉炎。与GCA相似，TA的炎性病变可呈连续或节段性分布，晚期TA以内膜增生叠加动脉粥样硬化、中膜坏死并瘢痕形成和外膜纤维化为特征。近年来对TA的研究显示有三条通路参与TAK的发病，其中两种细胞CD4+T细胞和巨噬细胞及其产生致炎细胞因子IL-6、NF-α和IL-17在发病过程中发挥了重要作用。

2.2 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)的作用 ANCA是一种以中性粒细胞和单核细胞中初级颗粒为靶抗原的自身抗体。两种类型ANCA与血管炎相关：抗蛋白酶3(PR3)-ANCA和抗髓过氧化物酶(MPO)-ANCA，PR3和MPO分别是中性粒细胞和单核细胞初级颗粒中发现的两种不同的丝氨酸蛋白酶。既往研究认为ANCA相关血管炎(AAV)病变组织中缺乏免疫球蛋白或补体沉积，是“寡免疫”炎症相关血管炎。目前研究发现，有更多分子和细胞参与AAV的发病机制。首先是传统的中性粒细胞途径，感染性促发因子、某些药物或其他环境刺激因子，可触发/调理中性粒细胞，上调内皮细胞表面黏附分子，扩增循环的效应T细胞。活化的中性粒细胞高表达ANCA抗原和黏附分子，ANCA可结合活化的中性粒细胞膜表面相应抗原，增加中性粒细胞对血管壁的黏附和穿膜能力，促进中性粒细胞脱颗粒并释放活性氧族和蛋白水解酶，包括MPO和PR3，导致内皮损伤甚至坏死性血管炎。ANCA亦可结合至内皮细胞膜表面黏附的PR3/MPO形成免疫复合物，通过替代途径活化补体进而促进中性粒细胞脱颗粒，参与促进坏死性血管炎发生发展。其次T细胞途径通过抑制调节性T细胞(Treg)，促进效应T细胞(Teffs)/记忆T细胞(Tems)扩增，导致T细胞亚群失衡，产生大量致炎细胞细胞因子促进中性粒细胞活化。此外，T、B细胞相互作用增加自身抗体ANCA产生。扩增的循环Teffs迁入靶器官如肺和肾脏，促进肉芽肿形成导致组织破坏。

肉芽肿由T、B细胞、巨细胞和树突细胞等多种细胞组成并产生ANCA。在血管内中性粒细胞凋亡和降解形成中性粒细胞外的陷阱(NET)，在AAV中过量的NET形成，抗原提呈细胞(APC)结合来自NET的 MPO和PR3提呈给自身反应性T细胞，自身反应性T细胞识别MPO/PR3，辅助自身反应性B细胞产生更多的ANCA，促进炎症和损伤进一步发展。

2.3 免疫复合物的作用 免疫复合物介导的组织损伤参与多种类型的血管炎发病，并且与其他免疫损伤机制相叠加。与GCA相似，多数TA患者携带抗内皮细胞抗体，这种抗体能够通过诱导内皮细胞炎性细胞因子、黏附分子的产生和细胞凋亡等机制损伤血管。针对血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白α3链自身免疫反应引起肺、肾的毛细血管炎，导致严重的肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome)。抗内皮细胞抗体可促进白细胞对内皮细胞的细胞毒作用，以及抗体依赖性细胞毒作用。内皮细胞接触IL-1、抗肿瘤坏死因子、γ-干扰素后，则更增强表面抗原的表达与抗体发生作用。川崎病儿童的抗内皮细胞抗体可使刺激后的内皮细胞溶解。抗内皮细胞抗体亦可见于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及硬皮病。

3 诊断技术的进展

3.1 影像学检查 近年来，影像学方法和技术的进步以及血管造影、核磁共振血管成像(MRA)、CT血管成像(CTA)、血管B超、正电子发射体层摄影(PET)等技术在系统性血管病炎尤其是大血管炎诊断的应用，提高血管炎的早期诊断，和病变范围、程度及疾病活动状态的评估[3，15～17]。本文以TA的诊断和评估为例，看影像学技术和应用的进展。

3.1.1 B超 通过B超可以了解血管壁的情况，管腔是否有狭窄，测量最狭窄处的内径及其峰流速，观察频谱的改变，帮助判断上下游是否有其他病变，并可检测动脉瘤。近年来发展起来的高分辨B超，可以更清晰地看到管腔的情况和管壁的病变，显示管壁增厚的“通心粉”征，是B超诊断大动脉炎的一个特异性表现。增强B超：注射造影剂后可清晰看到动脉壁的增强和管腔的狭窄，造影剂经过一定时间排泄后，可以看到管壁上有摄取，提示管壁存在一定程度的病变。由此不仅可以看到是否有管壁的增厚，而且可以看到管壁上是否有活动性炎症。有助于临床诊断病变的程度和活动性。

B超的优点是易于普及、价格便宜和无创，可以用于观察管壁、管腔变化。新一代高分辨B超和增强B超还可以观察病变活动和进展情况，用于疗效随访。普通B超无法区分是否为活动性病变。B超的缺点是对于各种血管检查都没有正常值，缺乏操作与检测指标的规范化，操作者之间的技术差异很大，检查过程耗时长，对于位置较深的血管和较胖的个体的检测存在局限性。增强B超设备昂贵，操作技术比价复杂，目前还只是在研究阶段，尚未在临床普及，其作用还处于探索阶段。

3.1.2 血管造影和CTA技术 血管造影和CTA可观察血管壁增厚，确定病变累及范围，准确描绘血管狭窄、血管闭塞和血管瘤，是诊断TAK的金标准。缺点是主要用于观察血管炎的晚期表现，如狭窄、闭塞和动脉瘤，不能用于早期诊断，且难以区分疾病的活动程度。血管造影检查有创，价格较贵，患者需接受X射线，并可能出现造影剂过敏，难以用于常规检查和随诊。

3.1.3 MRA MRA是近年来用于血管炎的诊断方法，T2加权抑制序列可观察到血管壁的增厚和水肿、管腔狭窄等诊断大血管炎的重要指标。管壁水肿提示存在活动性病变，并可在冠状面和矢状面观察，确定病变范围、血管狭窄程度和管壁的活动性病变，用于病变进展评估及疗效判断。此方法无射线暴露。缺点是仪器设备价格昂贵，需要较大技术人力的投入，因此仅在一些专科医院开展，在我国难以用于常规的随诊。

3.1.4 PET-CT PET-CT可观测病变的活动性和范围，用于疗效评估，属无创性检查。缺点是价格昂贵，病程长的慢性活动性病变可能被忽视，目前综合分析认为，PET-CT对大动脉炎诊断的价值中等。

3.2 特异性实验室检查

3.2.1 自身抗体检测 主要包括ANCA-抗原系列：包括PR3、PR3-ANCA、MPO和MPO-ANCA。抗肾小球(GBM)抗体和抗内皮细胞抗体。不同AAV亚型的临床表现和实验室特征比较见表4。

3.2.2 相关病毒抗原/抗体复合物检测 主要包括乙型肝炎病毒抗原/抗体复合物系列和丙型病毒抗原/抗体复合物等。

3.2.3 其他 主要包括免疫球蛋白及其亚型、补体系统、免疫复合物、冷球蛋白等。

3.3 组织病理学检查 是多种血管炎的确诊指标(表5)。

表4 AAV不同亚型的临床表现和实验室特征比较 (%)

表5 系统性血管炎的病理特点

4 治疗药物和治疗策略的进展[18～22]

4.1 目前常用于血管炎治疗的药物 ①糖皮质激素：泼尼松(Pred)、甲基强的松龙等；②免疫抑制剂：环磷酰胺(CYC)、硫唑嘌呤(AZA)、甲氨喋呤(MTX)、霉酚酸酯(MMF)、来氟米特(LEF)、环孢素A(CsA)、他克莫司(TAK)、沙利度胺(Thal)、硫酸羟氯喹(HCQ)等；③生物制剂：TNF-α抑制剂(包括Infliximab，Etanercept及其类似物益赛普、强克等，Adalimumab等)、抗-CD20单抗(rituximab)、抗IL-6 单抗。

4.2 治疗策略的进展 包括建立个体化、分层治疗和达标治疗的理念：诱导缓解、维持缓解。以AAV的治疗为例：诱导缓解治疗：主要采用糖皮质激素联合传统免疫抑制剂：CTX、MTX；维持缓解治疗：主要采用传统免疫抑制剂：AZA、MTX、MMF、LEF。

糖皮质激素是传统治疗系统性血管炎的一线药物，联合应用免疫抑制剂：MTX、CTX、硫唑嘌呤、来氟米特、钙调蛋白抑制剂(环孢素A、他克莫司)、霉酚酸酯的应用，有助于诱导疾病缓解和持续缓解，减少糖皮质激素的用量和疗程，及其毒副作用。但迄今尚未有哪一种药物效果更佳的询证医学研究报道。

关于抗TNF抑制剂Etanercept、Infliximab和Adalimumab，IL-6抑制剂托珠单抗以及抗CD20人鼠嵌合性单克隆抗体(rituximab利妥昔单抗)治疗难治性系统性血管炎的临床研究取得了很好的效果，但也有效果不佳的病例报道。生物靶向治疗在系统性血管炎的治疗中已有重要的一席之地，但其疗效和安全性还有待于进一步的研究和评价。

[1] Gary S.Firestein，Ralph C.Budd，Sherine E.Gabriel，et al.Kelley’s textbook of rheumatology[M].9th ed.Saunders，2013.

[2] Russhid A.Lugmani.Vasculitis：an update[J].British Journal of Hospital Medicine，2014，75(8)：432-441.

[3] Jennette JC，Falk RJ，Bacon PA，et al.2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides[J].Arthritis Rheum.2013，65(1)：1-11.doi：10.1002/art.37715.

[4] Jayne D，Rasmussen N.Twenty-five years of European Union collaborationin ANCA-associated vasculitis research[J].Nephrol Dial Transplant.2015 Apr；30 Suppl 1：i1-7.doi：10.1093/ndt/gfv060.

[5] Ferrari E.Ueberpolyarteritisacutanodosa(sogenannteperiarteritisnodosa)und ihrebeziehungenzurpolymyositis und polyneuritis acuta[J].Beitr Pathol Anat，1903，34：350-386.

[6] Dickson W.Polyarteritisacuta nodosa and periarteritis nodosa[J].J Pathol Bacterial，1908，12：31-57.

[7] Zeek PM.Periarteritisnodosa.a critical review[J].Am J Clin Pathol，1952；22：777-790.

[8] Hunder GG，Arend WP，Bloch DA，et al.The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis：introduction[J].Arthritis Rheum，1990，33(8)：1065-1067.

[9] Bloch DA，Michel BA，Hunder GG，et al.The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis：patients and methods[J].Arthritis Rheum，1990，33(8)：1068-1073.

[10]Jennette JC，Falk RJ，Andrassy K，et al.Nomenclature of systemic vasculitides：proposal of an international consensus conference[J].Arthritis Rheum，1994，37(2)：187-192.

[11]Jennette JC，Falk RJ，Bacon PA，et al.2012 Revised international chapel hill consensus conference nomenclature of vasculitides[J].Arthritis Rheum，2013，65(1)：1-11.

[12]Weyand CM，Goronzy JJ.Clinical practice.Giant-cell arteritis and polymyalgia rheumatica[J].N Engl J Med，2014，371(1)：50-57.

[13]Chatterjee S，Flamm SD，Tan CD，et al.Clinical diagnosis and management of large vessel vasculitis：Takayasu Arteritis[J].Curr Cardiol Rep，2014，16(7)：499.

[14]Cees G M Kallenberg.Pathogenesis of ANCA-associated vasculitides[J].Ann Rheum Dis，2011，70 Suppl 1：59-63.

[15]Chimenti MS，Ballanti E，Triggianese P，et al.Vasculitides and the Complement System：a Comprehensive Review[J].Clin Rev Allergy Immunol，2014，15.PMID:25312590[pubmed-as supplied by published].

[16]GomikHL，Creager MA.Aortitis.Circulation[J].2008，117(23)：3039-3051.

[17]Soussan M，Nicolas P，Schramm C，et al.Management of large-vessel vasculitis with fdg-pet.a systematic literature review and meta-analysis[J].Medicine(Baltimore)，2015，94(14)：e622.

[18]Besson FL，Parienti JJ，Bienvenu B，et al.Diagnostic performance of 18F-fluorodeoxyglucose positronemission tomography in giant cell arteritis：a systematicreview and meta-analysis[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2011，38(9)：1764-1772.

[19]Metzler C1，Miehle N，Manger K，et al.German Network of Rheumatic Diseases.Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomidefor maintenance of remission in Wegener’s granulomatosis[J].Rheumatology(Oxford)，2007，46(7)：1087-1091.

[20]Walsh M，Faurschou M，Berden A，et al.European vasculitis study group.long-term follow-up of cyclophosphamide comparedwith azathioprine for initial maintenance therapy in ANCA-Associated Vasculitis[J].Clin J Am Soc Nephrol，2014，9(9)：1571-1576.

[21]Hiemstra TF，Walsh M，Mahr A，et al.European Vasculitis Study Group(EUVAS).Mycophenolate mofetil vs azathioprinefor remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis[J].JAMA，2010，304(21)：2381-2388.

[22]Guillevin L1，Pagnoux C，Karras A，et al.Rituximab versus azathioprine for maintenancein ANCA-Associated vasculitis[J].N Engl J Med，2014，371(19)：1771-1780.

Research Advances in diagnosis and treatment of Vasculitides

ZHU Ping

(Department of Clinical Immunology，Xi-Jing Hospital，Fourth Military Medical University，Institute of Rheumatism and Immunology，PLA，Xi’an 710000，China)

Vasculitides is a group of heterogeneous diseases with the vascular wall inflammation as the main performance.The diagnosis and treatment of systemic vasculitis is much more challenging than any other diseases in the field of clinical medicine.In recent years，the classification，imaging，laboratory diagnostic methods and treatment of the vasculitides are receiving continuous development and improvement as the further understanding of the pathology and pathogenesis of vasculitides.

Systemic Vasculitis；Classification；Diagnosis；Treatment

朱 平，女，主任医师，教授，博士研究生导师，博士后指导教师。中国医师协会风湿免疫专科分会副会长，中华医学会风湿病学分会副主任委员，中国免疫学会临床免疫分会副主任委员，美国风湿病学会会员。《Arthritis Research and Therapy》、《Rheumatology International》等杂志审稿人。享受国务院政府特殊津贴。主要研究方向：风湿免疫疾病的免疫介导机理及诊断和治疗新途径、新技术。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0005-06

2015-07-24)