胆总管结石术后复发危险因素分析

徐田磊 秦超 程石



·论 著·(胆道外科专题)

胆总管结石术后复发危险因素分析

徐田磊 秦超 程石

目的 探讨胆总管结石术后复发危险因素。方法 回顾性分析2004年6月至2014年6月303例胆总管结石病人的病例资料，通过电话及复诊方式进行随访，成功获得符合纳入标准病例244例。用Kaplan-Meier法分析可能的危险因素如病人性别、年龄、体质量指数、胆囊情况、壶腹周围憩室、胆总管直径、结石数量、结石大小、结石性质、治疗方式、术前是否合并胆管炎、胰腺炎。对于有统计学意义的变量进行多因素COX回归分析得出胆总管结石复发的独立危险因素。结果 244例病人平均随访时间为4.8年，有34例胆总管结石复发，复发时间平均为3.38年。1年、5年、9年累积复发率分别为3.28%、16.12%、21.60%。多因素COX回归分析显示胆总管直径≥11 mm(RR=7.89，95%CI为1.88～33.12，P=0.005)、伴壶腹周围憩室(RR=2.42，95%CI为1.07～5.48，P=0.035)和行内镜下十二指肠乳头括约肌切开取石术(EST)或EST+腹腔镜胆囊切除术(LC)治疗为胆总管结石复发的独立危险因素。结论 胆总管直径≥11 mm、伴壶腹周围憩室和行EST或EST+LC治疗为胆总管结石复发的独立危险因素，行EST时应行微切开以保护Oddi括约肌功能。

胆总管结石；复发；危险因素；治疗方式

胆总管结石引起的临床表现多样，轻者无明显症状，重者可并发急性梗阻性化脓性胆管炎(AOSC)、威胁病人生命，因此其治疗方法非常重要[1]。目前针对单纯胆总管结石的治疗方法主要有开腹胆总管探查术(OCBDE)、T管引流术；腹腔镜下胆总管探查(LCBDE)、T管引流术或一期缝合；腹腔镜经胆囊管胆管探查术(LTCBDE)；内镜下十二指肠乳头括约肌切开取石术(EST)；内镜下乳头气囊扩张术(EPBD)。虽然经内镜或手术治疗后，大部分病人可以解除症状，但仍有少部分病人出现术后近期或远期并发症如术后残石、急性胰腺炎、结石复发等，其中结石复发为常见和重要的远期并发症。关于结石复发原因和复发率各文献报道也不尽相同，目前尚无统一观点[2-4]，但关于不同治疗方式后胆总管结石复发的相关研究较少。本文通过对2004年6月至2014年6月我科收治的胆总管结石病人进行回顾性研究，并通过术后密切随访，分析胆总管结石术后复发的可能危险因素。

资料与方法

一、研究对象及标准

入选标准：①年龄≥18岁；②胆总管结石，伴或不伴胆囊结石或胆囊炎；③经EST、OCBDE、LTCBDE取石治疗后，由胆总管造影或胆道镜检查确认结石取净；④伴有胆囊结石的病人在行胆总管取石术后同时或1个月内行胆囊切除术。

排除标准：①合并肝内胆管结石；②合并胆囊结石行EST后由于各种原因未行胆囊切除术；③合并胆囊、胆总管、十二指肠乳头肿瘤、先天性胆总管囊肿和胆总管狭窄；④既往已行EST或胆道探查手术；⑤有其他肝脏、胆胰系统等腹部手术史。

胆总管结石复发标准：①经B超或MRCP或ERCP等检查方法诊断证实胆总管结石形成(伴或不伴相应的临床表现)；②再次诊断胆总管结石形成需与首次胆总管取石术后间隔时间≥6个月。

回顾性分析10年间我院普通外科收治具有完整资料的胆总管结石病人303例，剔除合并有肝内结石、合并胆囊结石因各种原因行EST后未行胆囊切除18例，既往行EST或胆道探查手术10例，取石后发生恶性肿瘤者8例，胆总管狭窄2例，共38例。失访13例(由于变更联系方式和就诊外院)，最后共获得252例病人的完整随访资料，因我院开展LTCBDE时间较短，共实施8例，且随访时间较短，故未纳入本研究。共有244例纳入本研究。

二、研究方法

参考相关文献，共筛选出11个可能影响复发的危险因素：包括病人的性别、年龄、体质量指数(BMI)、胆囊情况(包括有无胆囊结石)、憩室(指壶腹周围憩室)、胆总管直径、结石数量、结石大小(最大结石的直径)、治疗方式(包括EST；EST+LC；OCBDE)、术前是否合并胆管炎、术前是否合并胰腺炎。通过门诊复诊或每半年到1年电话随访，对病人进行随访跟踪。本研究的终点事件为胆总管结石复发，随访结束时观察对象未发生结石复发为删失。

三、手术方法

术前常规准备，均行肝胆B超、腹部CT或MRCP，根据具体情况采用不同的手术方式。简要描述如下，①EST：左侧卧位，咽部麻醉。进十二指肠镜至十二指肠找到乳头，将切开刀及导丝插至胆总管，50%碘佛醇造影，确定结石位置及大小。切开乳头，用取石网取尽结石，造影无结石残留后留置鼻胆管引流。②EST+LC：行EST后1周内行LC，急性胰腺炎病人可适当延长至1个月。LC采用三孔法。③OCBDE：常规开腹，采用经右肋缘下切口，长约10～15 cm。分离胆囊三角，确定胆总管，纵行切开1.2 cm，用胆道镜或取石钳取尽结石，留置T管。术后2周行T管造影，若无结石残留，6周后拔除T管。所有病人术后均未服用利胆药。

四、统计学处理

应用SPSS(19.0版)统计软件进行单因素COX回归分析，并计算出相对危险度(RR)及P值。有统计学意义的危险因素用Kaplan-Meier法绘制胆总管结石累积复发率曲线图，并分别计算出1年、5年、9年累积复发率。应用Log-rank检验进行分组对比检验。经单因素分析后有统计学意义的指标进行COX比例风险模型多因素分析，计算RR、95%可信区间(CI)及P值。P<0.05示差异有统计学意义。

结 果

一、胆总管结石复发情况

共有244例纳入本研究。随访1～11年，平均随访4.8年，有34例病人胆总管结石复发，年龄20～91岁，平均62.8岁。其中男性9例，女性25例，行EST复发6例，行EST+LC复发19例，行OCBDE+T管引流复发9例。有壶腹周围憩室复发22例，无憩室的复发6例，不确定有无憩室的复发6例(表1)。首次复发间隔时间1.2～9年，平均3.38年。Kaplan-Meier法得出1年累积复发率为3.28%，5年累积复发率为16.12%，9年累积复发率为21.60%(图1)。

二、单因素分析

单因素分析(表1)发现，胆总管直径≥11 mm、有壶腹周围憩室和治疗方式是胆总管结石术后复发的不良危险因素。而年龄、性别、BMI、结石的大小、结石的性质和数量、有无胆囊结石、术前是否合并胆管炎和胰腺炎对胆总管结石术后复发无明显影响。有统计学意义的变量：胆总管直径≥11 mm、伴壶腹周围憩室和治疗方式，用Kaplan-Meier法绘制的胆总管结石累积复发率曲线图见图2～4。

表1 单因素分析

本研究将治疗方式进行分组对比Log-rank检验，发现对于胆总管结石合并胆囊结石的病人采用EST+LC较OCBDE对术后胆总管结石复发有显著影响(P=0.001)。而EST与OCBDE相比、EST与EST+LC相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 胆总管结石术后累积复发率曲线图

图2 Kaplan-Meier曲线显示胆总管直径对胆总管结石术后累积复发率的影响

图3 Kaplan-Meier曲线显示不同治疗方式对胆总管结石术后累积复发率的影响

图4 Kaplan-Meier曲线显示壶腹周围憩室对胆总管结石术后累积复发率的影响

三、多因素COX回归分析

将单变量分析中对预后影响有统计学意义的变量，即胆总管直径、治疗方式、壶腹周围憩室作为自变量引入COX模型中，进行COX回归分析，用RR表示暴露组危险因素大小。结果显示：胆总管直径≥11 mm、伴壶腹周围憩室、行EST或EST+LC治疗是胆总管结石术后复发的独立危险素。(表2)

表2 多因素COX回归分析

讨 论

目前对胆总管结石术后复发的危险因素国内外学者仍有争议，Wojtun等[5]回顾分析了324例胆总管结石行EST取石，随访6年发现合并胆囊结石而未行胆囊切除是胆总管结石术后复发的高危因素。Kim等[6]则报道对于已切除胆囊的病人胆总管结石经EST取石术后复发与胆总管直径≥13 mm和壶腹周围憩室密切相关。而Ando等[7]对1 042例行EST取石长期随访发现，碎石术、胆道积气、合并胆囊结石是胆总管结石术后复发的独立危险因素，20年累积复发率为19.1%。国内的唐秀芬等[8]对802例胆总管结石病人EST取石术后随访发现复发与总管直径≥15 mm、机械碎石及胆管角度≤120°有关，术后7年复发率为11.5%。

需要指出的是目前关于胆总管结石复发的定义国内外存在分歧，首先是时间上，有的学者[9]认为再次诊断胆总管结石形成需与首次内镜治疗间隔≥3个月，有的则认为时间至少为6个月[6-8]。其次众多研究将胆总管结石合并胆囊结石的病人仅行EST而未切除胆囊再次出现胆总管结石定义为胆总管结石复发[5-9]，我们认为这种情况下胆总管结石复发可能是胆囊结石进入胆总管引起的继发性结石，并非胆总管原位再次形成结石，是黄志强院士[1]提出的胆囊结石的并发症，因此我们将复发定义为胆总管结石取石术后排除胆囊来源前提下胆总管再次形成结石。对于复发时间采取较多作者支持的观点[6-8]，即胆总管结石取石术后≥6个月出现的胆总管结石称为复发性胆总管结石。

本研究结果提示胆总管结石术后5年累积复发率为16.12%，9年累积复发率为21.60%。经多因素COX回归分析显示伴壶腹周围憩室、行EST或EST+LC治疗和胆总管直径≥11 mm是胆总管结石术后复发的独立危险因素，我们将分别讨论如下。

壶腹周围憩室是引起结石的主要因素之一，同时憩室也是术后结石复发的危险因素之一。Zoepf等[10]对2 925例行ERCP检查的回顾性分析中发现壶腹周围憩室的发生率为12%，主要见于老年病人，存在壶腹周围憩室的病人胆总管结石的发生率较无憩室的病人明显升高(46.0%与33.1%)，而且胆总管结石EST取石术后结石复发率也较无憩室高(6.6%与1.4%)。目前其促使胆总管结石复发的具体机制尚未完全明了。Lai等[11]通过胆管定量闪烁照相方法发现伴壶腹周围憩室病人相对于无憩室病人胆汁排空较慢，并且有胆汁清除率的延迟，从而导致胆汁淤积。同时由于憩室反复炎症刺激十二指肠乳头造成收缩、扩张功能障碍，Oddi括约肌压力明显较未存在憩室的低，从而使肠道内的细菌移位进入胆总管，产β-葡萄糖醛酸酶使生成游离胆红素和胆红素钙增多[11-12]。因此壶腹周围憩室可影响乳头功能，导致胆道动力学紊乱及继发胆道感染，从而诱使胆总管结石形成或复发。本研究中胆总管结石病人中壶腹周围憩室发生率为38.7%，远高于Zoepf等[10]报道的12%，可能由于本研究只纳入胆总管结石的病例有关。多因素COX回归分析显示壶腹周围憩室是胆总管结石术后结石复发的重要独立危险因素(RR=2.42，P=0.035)。

随着内镜技术的发展和医师操作水平提高，EST取石已成为诊治胆总管结石的一种重要手段[13]。但是有的学者认为EST破坏了Oddi括约肌功能，术后胆总管结石复发率较高[8,14]。陈小勋等[14]回顾分析了225例胆总管结石病人，分别采用EST和LCBDE，平均随访3年发现EST取石后胆总管结石复发率明显高于LCBDE(分别为11.76%和3.77%)。行EST取石复发率高可能由于EST破坏了Oddi括约肌功能，从而引起一系列的胆道病理变化如Oddi括约肌基础压和胆总管十二指肠压力梯度消失、胆道积气、胆管黏膜慢性炎症等[15]。由于胆道动力学改变和移位的细菌在胆管内产生β-葡萄糖醛酸糖苷酶，从而促使结石发生。同时有的研究表明行EST时小切口与中、大切口相比可降低胆总管结石复发率[9,15]，故现在越来越多的学者提倡保留Oddi括约肌功能。我们的研究中EST均行中、大切开，EST和EST+LC的5年累积复发率分别为17.9%和26.9%。多因素COX回归分析显示EST、EST+LC相较OCBDE分别增加10.1倍和16.4倍复发风险。近年来随着ERCP技术普及，出现EST适应证被盲目扩大、十二指肠乳头切开方式越来越随意、部分EST治疗缺乏确切手术指征等情况，这已经成为Oddi括约肌生理功能的致命杀手[16]。因此行EST胆总管取石应严格把握适应证，以减少胆总管结石术后复发，我们认为行微切开或EPBD是较合适的办法。

胆总管扩张是目前公认的胆总管结石术后复发危险因素，但胆总管直径增大至多少可以作为一个危险因素，目前尚无统一观点。Ueno等[17]认为胆总管直径≥20 mm是结石术后复发的危险因素，Kim等[6]发现胆总管直径≥13 mm与EST术后胆总管结石复发关系密切，Ando等[7]认为胆总管直径≥11 mm是EST术后胆总管结石复发的独立危险因素。张勇等[9]认为胆总管直径≥15 mm，而顾伟刚等[18]则认为胆总管直径≥10 mm。本结果提示胆总管直径≥11 mm是胆总管结石复发的独立危险因素，其机制可能与长期胆管扩张造成胆管平滑肌纤维回缩性能下降使胆管运动功能下降有关，从而导致胆总管内胆汁淤积；同时胆总管直径扩张使胆汁的流体静力降低导致胆汁流速缓慢，使胆汁中的有形成分易发生沉积，从而形成结石[6,7,17]。

本研究还发现有41例病人为单纯原发性胆总管结石，胆囊内无结石，故仅行EST，而未切除胆囊。经单因素分析发现正常胆囊是胆总管结石术后复发的保护因素(RR=0.852，P=0.723)，而且单纯行EST要较EST+LC复发率低，但是并无统计学意义。同时多因素COX回归分析发现EST和EST+LC是结石复发的独立危险因素，但EST+LC的复发相对危险度要较EST高，这或可说明正常胆囊是胆总管结石复发的保护因素。其机制可能为正常的胆囊可阻止胆总管因胆囊切除后代偿增宽，保证病人胆汁分泌的生理特点，减少术后消化系统的不适；同时食物刺激引起胆囊收缩，胆汁大量的排泌还可起到廓清胆道的作用，可有效防止结石的形成[9,19]。但是本研究由于样本量较少，并未得到阳性统计结果，仍需进一步大样本研究来证实。

对于近年来逐渐流行的LCBDE、T管引流术或一期缝合和LTCBDE治疗胆总管结石，本研究因例数少、随访时间短未纳入统计分析。这些手术将逐步成为主流手术，其远期结石复发率高低也有待长期大样本病例研究来验证。

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Analysis of related risk factors for recurrence of common bile duct stones

XuTianlei,QinChao,ChengShi.

DepartmentofGeneralSurgery,AffiliatedBeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

ChengShi,Email:chengshi20150411@163.com

Objective To discuss the related risk factors of recurrent common bile duct (CBD) stones.Methods Data of patients with CBD stones in Beijing Tiantan Hospital from June 2004 to June 2014 were reviewed retrospectively. 244 cases met the standards. The potentially risk factors such as gender, age, body mass index (BMI), gallbladder, periampullar diverticula, diameter of CBD, number of stones, size of stones, nature of stones, treatment, and whether it mergered with preoperative cholangitis and pancreatitis were included. The cumulative stone recurrence rate curves were calculated by the Kaplan-Meier method. The multivariable COX regression analysis was used to identify the independent risk factors for the CBD stones recurrence.Results 244 cases were successfully followed up and had exact followed-up data. The average follow-up duration was 4.8 years. Thirty-four cases suffered from recurrence. The average recurrence time was 3.8 years. The cumulative recurrence rate at 1st, 5rd, and 9th year overall was 3.28%, 16.12%, and 21.60% respectively. Multivariable COX regression analysis showed that the diameter of CBD≥11 mm (RR=7.89, 95% CI: 1.88-33.12,P=0.005), periampullar diverticula (RR=2.42, 95% CI: 1.07-5.48,P=0.035), and endoscopic sphincterotomy (EST), EST+laparoscopic cholecystectomy (LC) were independent risk factors for CBD stone recurrence.Conclusions The diameter of CBD≥11 mm, periampullar diverticula, EST or EST+LC therapy were the independent risk factors for CBD stones recurrence. Micro-sphincterotomy should be operated during EST to protect Oddi sphincter function.

Common bile duct stones; Recurrence; Risk factors; Therapeutic method

100050 北京，首都医科大学附属北京天坛医院普通外科

程石，Email:chengshi20150411@163.com

R657.4

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.05.005

2015-06-29)