免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎(附七例病例分析)

沈盛 刘厚宝 锁涛 刘寒 王越琦



·论 著·(胆道外科专题)

免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎(附七例病例分析)

沈盛 刘厚宝 锁涛 刘寒 王越琦

目的 免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholanitis,ISC)是一类特殊的硬化性胆管炎，目前国内外对其的认识仍远远不足。因此希望通过回顾性分析总结以提高对该疾病的认识水平。方法 回顾性分析近4年来所收治ISC病例的临床特点。结果 4年间共收治ISC病例7例，多为老年(平均年龄65.4岁)男性(85.7%)，均以轻度黄疸起病(平均总胆红素为58.0 μmol/L)，多数病例血清IgG4明显升高(85.7%，平均IgG4值为11 g/L)，肿瘤标志物多在正常范围(85.7%)，自身抗体均正常；6例位于肝门部胆管，1例首先位于胰腺段胆管后累及肝总管和右肝内胆管；其中有3例难以明确诊断予以手术探查，术后病理学检查明确；最终7例病例均接受激素治疗并长期随访，病情好转明显。结论 对于所有胆管狭窄的病例均应怀疑ISC的可能，同时需警惕恶性肿瘤的可能性，常规检测IgG4和自身抗体以及仅轻度黄疸有助于鉴别诊断，而对于难以明确者可考虑病理学检查明确，多数ISC对于激素治疗敏感。

免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎；胆管癌；硬化性胆管炎

随着针对硬化性胆管炎研究的深入，国内外对于免疫相关性胆管炎的认识逐步清晰。2007年由Bjornsson等首次提出的新名称——免疫球蛋白G4相关性胆管炎(IgG4-associated cholangitis,IAC)[1]，之后2009年在IgG4相关疾病国际研讨会上被改称为免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholanitis,ISC)，现已被欧美肝病学会以及日本学者认为是不同于原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和继发性硬化性胆管炎(secondary sclerosing cholangitis,SSC)的一类特殊的病因不明的免疫相关性胆管炎，并在指南中提出了相似的诊断标准[2-4]。目前关于ISC虽已有少量文献报道，但对其认识仍远远不足，往往难以与恶性肿瘤相鉴别，从而接受了错误的治疗。因此希望通过回顾性分析总结近年来我院收治的ISC病例，以提高对本病的认识水平。

资料与方法

筛选2011年6月至2015年5月复旦大学附属中山医院门诊和住院的ISC病人共7例，其中男性6例(85.7%)，女性1例(14.3%)，平均年龄为65.4岁(57～74岁)。

所有入选病人均符合2012年日本学者提出的ISC诊断标准[4]：①肝内和/或肝外胆管弥漫性或节段性狭窄伴胆管壁增厚。②血清IgG4≥1.35 g/L。③同时存在其他脏器表现，如自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)、IgG4相关性泪腺炎/唾液腺炎、IgG4相关性腹膜后纤维变性等。④组织病理学检查发现：A.淋巴细胞和浆细胞显著浸润和纤维化；B.IgG4阳性浆细胞浸润：每高倍镜视野可见大于10个IgG4阳性浆细胞；C.轮幅状纤维化；D.闭塞性静脉炎；附项：激素治疗有效。其中符合①+③、①+②+④AB、④ABC、④ABD可确诊，符合①+②疑诊IAC。同时应除外PSC、恶性肿瘤如胆管癌和胰腺癌、明确病因所致的SSC。

所有病人在诊断明确后，均接受激素治疗，初始剂量为口服醋酸泼尼松龙片0.6 mg·kg-1·d-1，并在4周开始减量，每2周减量5 mg，直至症状缓解，血清IgG4指标恢复正常。门诊定期随访血清IgG4，肝功能及影像学检查。

结 果

本文7例病例中，男性占85.7%，平均年龄为(65.4±6.02)岁，一般资料信息详见表1。

临床症状主要表现为轻度黄疸，偶伴随有腹胀、纳差等不适。所有7例病例均因轻度黄疸就诊，均进行常规的实验室检查及影像学检查。在实验室检查方面，7例病例均存在总胆红素(TB)、结合胆红素(CB)、碱性磷酸酶(ALP)及γ-谷氨酰转移酶(GGT)的轻度升高，其中TB为(58.0±16.1) μmol/L(37.6～80.4 μmol/L)，均属轻度黄疸。血清IgG4检测中6例明显高于1.35 g/L，为(11.00±9.32) g/L(2.93～25.60 g/L)，占85.7%，仅1例在正常范围，为0.87 g/L。肿瘤标志物检测(检测指标包括AFP、CEA、CA199)中仅1例(14.3%)CEA及CA199高于正常，余6例均在正常范围。自身抗体检测[检测指标包括抗线粒体抗体(AMA)、抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗平滑肌抗体(SMA)]均为阴性。在影像学检查方面，所有7例病例均行磁共振胆道成像(MRCP)检查，均提示存在胆管壁增厚伴狭窄，其中6例位于肝门部胆管(图1)，1例首先位于胰腺段胆管，之后累及肝总管和右肝内胆管(图2)。综合评估后，有3例因高度怀疑为胆管癌行手术治疗，经术后组织学检查发现大量浆细胞浸润胆管壁，以及可见大量IgG4阳性浆细胞，故明确为ISC，并接受激素治疗，另4例则在术前评估即考虑ISC诊断直接接受激素治疗。(表1)

图1 例1的CT(图1A)与MRCP(图1B)可见肝门部胆管管腔狭窄,胆管壁环形增厚,但肝内胆管扩张不明显

激素治疗方案为初始予口服醋酸泼尼松龙片0.6 mg·kg-1·d-1，在4周后复查血清IgG4及肝功能指标并予以减量，每2周减量5 mg，直至症状缓解，血清IgG4指标恢复正常。所有病人均接受长期随访，平均随访时间为16.3个月(1～45个月)。第4周后开始每3个月复查1次，1年后每半年复查1次，每次复查血清IgG4、肝功能指标变化，并复查MRCP了解胆管壁情况，所有病例均有不同程度的好转，血清IgG4指标已恢复正常5例(83.3%)。

例7因黄疸入院检查，IgG4为3.94 g/L，但影像学检查如CT、MRCP、超声造影均提示为胆总管下段癌，故谨慎考虑后决定行探查手术，术中发现胰头增大，质韧，胆管壁增厚，但术中胆道镜检查胆管内壁光滑，Oddi括约肌开口活动好。术中反复胰腺穿刺活检均未有恶性肿瘤证据，进一步将增厚的十二指肠上段胆总管至正常厚度的肝总管整段切除送检，仍未见恶性肿瘤证据，遂行肝总管空肠Roux-en-Y吻合术，术后病理提示胆管黏膜内可见小叶状分布腺管，伴较多浆细胞、淋巴细胞浸润。因术后黄疸完全消退，未予激素治疗。但在术后近2个月时再次出现黄疸，TB、CB最高分别为104.7 μmol/L、97.2 μmol/L，血清IgG4为4.88 g/L，自身免疫抗体、肿瘤标志物均正常，MRCP提示肝总管及右肝内胆管狭窄明显、管壁增厚，综合考虑病人病情，诊断为ISC，予以激素治疗，首先予以琥珀氢考200 mg×3 d，100 mg×7 d激素冲击治疗，黄疸消退明显，之后继续口服醋酸泼尼松龙片50 mg/d，并加用硫唑嘌呤50 mg/d，在治疗3个月后血清IgG4逐渐恢复正常水平，黄疸逐渐消退，在激素治疗后9个月MRCP提示肝总管及肝内胆管形态恢复正常(图2)，随访至今无复发。

讨 论

IgG4相关性疾病是近年逐渐被广泛认识的一种慢性自身免疫性疾病，除了1995年最早报道累及胰腺以外[5]，在过去的10余年中，发现该病可累及胆管、胆囊、肝脏、后腹膜、纵隔、肾脏、肺脏、胃肠等多种器官[6-7]。由于自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)常存在胰腺外表现，最多见的是肝内外胆管狭窄且合并梗阻性黄疸，同时组织标本上与AIP相似，存在大量IgG4阳性的浆细胞浸润胆管壁，故将此表现称为AIP相关性硬化性胆管炎，Bjornsson等[1]在2007年首次将累及胆管系统特有的表现称为IAC，现称为ISC。目前国际上将其认为是一种不同于PSC、SSC的自身免疫性胆管炎，因其在临床上与PSC以及胆管/胰腺癌极难区分，但治疗与预后上又大不相同，故明确诊断非常必要，可避免错误的用药和不必要的手术治疗，使病人最大程度获益。

目前对于ISC的发病原因尚不明确，而对于发病机制的研究仍主要以AIP为主，针对ISC相关的研究仍少。目前有初步研究认为，ISC的发病机制可能有别于Th1占主导免疫反应的PSC或原发性胆汁性肝硬化，ISC病人中Th2和可调节性T细胞免疫反应明显增加[8]。虽然ISC中IgG4明显升高，但IgG4在此病中所发挥的确切作用仍不清楚。

由于该病少见，具体发病率不明。根据国内外的一些报道表明，ISC仍多发于60余岁男性[9-12]。ISC的病变范围可累及肝内外胆管的各个部位，尤其是胆总管下段与肝门部胆管，其受累胆管管壁明显增厚，纤维化及管腔狭窄，影像学表现与PSC极为类似，但部分ISC病人可发现胆管外器官，特别是胰腺炎性病变。在组织学上可见胆管壁的IgG4阳性浆细胞大量浸润和严重纤维化，其常见的特征是闭塞性静脉炎和胆管炎伴有胆管周围轮幅状纤维化，而相应动脉不受累，同时一般无胆管上皮损伤。

目前对于ISC的诊断，国际上虽无统一的共识，但欧洲肝病协会、美国肝病协会、日本相关组织均在近年来提出了相近的诊断标准，主要是通过影像学表现、组织学表现以及血清IgG4值作出诊断[2-4]。同时日本学者还按照胆管狭窄部位将ISC分为4型(图3)：1型为狭窄仅位于远端胆管；2型为肝内外胆管狭窄弥漫性分布，其中2a型为存在肝内胆管扩张，2b型为肝内胆管不扩张；3型为狭窄部位同时位于肝门部和远端胆管；4型为狭窄部位仅位于肝门部胆管。通过该分型以期对ISC涉及胆管部位提供更清晰的认识，同时为与PSC、胆管/胰腺癌的鉴别提供一定的帮助[4]。

图3 2012年日本学者对ISC的分型

表1 7例病例的一般资料信息

注：a.正常值范围，IgG4为1.35 g/L，TB、CB分别为3.4～20.4 μmol/L、0～6.8 μmol/L；b.选用日本2012年发表的ISC诊断标准；AMA.抗线粒体抗体；ANA.抗核抗体；ANCA.抗中性粒细胞胞质抗体；SMA.抗平滑肌抗体

对于所有胆管狭窄的病例均应考虑到ISC的可能性，而对于所有怀疑ISC的病例则应警惕恶性肿瘤、PSC和SSC的可能。因此应常规行胆道相关的影像学检查及肝功能、血清IgG4、血清相关自身抗体如ANCA、AMA、ANA、SMA等检测，结合影像学表现与实验室检查结果作出正确的诊断。对于1型ISC病例，因其多合并存在AIP表现，除了典型的胆管狭窄及胆管壁环形增厚外，常常存在胰腺头颈部及钩突不同程度的炎性改变，影像学表现多较典型，易与胆管/胰腺癌相鉴别，但对于IgG4正常的1型ISC病例，仍需怀疑恶性肿瘤的可能，可考虑通过超声内镜、胆管内超声，甚至内镜下胆管活检进行鉴别，由于壶腹周围癌的特殊性，通常难以在术前取到确切的病理结果，故在必要时可能仍需通过手术治疗或手术活检进行组织学检测以明确诊断。本文中例7因CT、MRCP、超声造影结果均高度怀疑远端胆管癌，最终予以手术治疗，切除整段病变胆管后见胆管壁存在大量浆细胞浸润，周围明显轮幅状纤维化，因此诊断为ISC，之后未予激素治疗，病情很快进展累及肝总管和右肝内胆管，但在接受激素治疗后病情明显好转。而对于4型ISC病例而言，因与肝门胆管癌或肝门型胆囊颈管癌在影像学表现上极其类似，极易与之混淆。结合本文前6例病例，我们发现4型ISC所致的黄疸多为轻度黄疸，且病程中无明显升高趋势，而多数肝门部胆管癌病例常合并中重度黄疸，且进行增高明显，同时在影像学上虽两者均合并有肝内胆管扩张，但ISC病例扩张程度较轻，甚至不扩张，而肝门胆管癌病例则扩张非常明显。结合血清学检测，多可诊断ISC而进行激素治疗，但同样对于IgG4正常的ISC病例，如本文例6，IgG4仅为0.87 g/L，MRCP提示为肝门部胆管狭窄伴管壁环形增厚，提示恶性肿瘤可能，因此最终选择行手术治疗，术后病理发现大量IgG4阳性浆细胞浸润胆管壁，其中每高倍镜视野下可见>15个IgG4阳性浆细胞，明确诊断为ISC，术后接受激素治疗。除了需警惕恶性肿瘤的可能之外，还需注意PSC的可能，特别是对于2型ISC。由于9%的PSC存在血清IgG4升高，故仅通过检测IgG4水平无法明确鉴别PSC与ISC，但有研究提出PSC病例的IgG4值仅轻度升高，多不超过正常值的2倍，因此其敏感性为70%～80%，而联合IgG4/IgG1比值检测可能对于鉴别有更高的敏感性[13-15]。目前有研究表明超过80%的PSC病例合并有炎症性肠病(IBD)，多数为溃疡性结肠炎[16]，且多数病例中自身抗体如ANCA、AMA、ANA、SMA可呈阳性表现，因此通过详细的病史询问以及自身抗体的检测可能会对PSC的鉴别有一定的帮助，必要时可予肝脏活检以及肠镜检查以期提供支持。另外，在临床诊治过程中还应排除某些胆石症、胆道手术、先天性胆管变异、侵袭性胆管炎、胆管缺血性狭窄、AIDS相关性胆管炎以及胆管损伤所致的SSC。

对于ISC而言，其最重要的特征就是对激素治疗敏感。而目前国际上对于ISC激素治疗方案仍参照AIP方案为主，暂没有针对ISC激素治疗的共识[17-21]。目前我院治疗方案主要参考的是2010年Kamisawa等[17]提出的AIP治疗指南中的激素治疗方案，其推荐予泼尼松龙0.6 mg·kg-1·d-1作为初始剂量，2～4周后开始减量，每1～2周减量5 mg，直至症状缓解，血清IgG4水平恢复正常水平，定期随访其临床表现及血生化指标调整剂量。有研究表明初始剂量为30 mg/d或40 mg/d或联合支架置入治疗并无明显差异[18]，故本文考虑醋酸泼尼松龙片为5 mg/片，根据病人体重取整为30 mg/d，35 mg/d和40 mg/d，对于较严重病例酌情加量，如本文例7因病情进展，治疗上选择首先激素冲击治疗后再予初始50 mg/d治疗，因本文7例病例均为轻度黄疸，故未予激素治疗前胆道引流。目前对于低剂量激素维持治疗时间上仍有争议，欧美学者多认为仅维持3个月即可停药，而日本学者则认为长时间的低剂量维持治疗可明显预防复发，且有研究支持[19]。在本文中，我们选择以病人症状变化和血清IgG4指标作为标准停药，目前无复发病例。

目前胆管狭窄病例极多，但在定性诊断上存在极大的困难，ISC病例虽少见，发病率低，但属良性疾病，对激素治疗敏感，预后佳，与恶性肿瘤、PSC等在治疗及预后上极为不同，故对于胆管狭窄病例早期明确诊断ISC以及合理的治疗与随访尤为重要，针对ISC的大样本量的研究仍需进一步开展，以提高医生对于此疾病的认识。

(本文图2见封二)

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Immunoglobilin G4-related sclerosing cholangitis (7 cases report)

ShenSheng,LiuHoubao,SuoTao,LiuHan,WangYueqi.

DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

LiuHoubao,Email:liu.houbao@zs-hospital.sh.cn

Objective Immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis (ISC), which was recognized as a new clinicopathological entity in cholangitis, has been identified worldwide. A series of exploration were carried out for the pathogenesis and differential diagnosis, however, the recognition of this disease is still less. The purpose of this study is to provide insight into the disease and may be helpful to clinical work.Methods Included in this single-center retrospective clinical study were 7 patients with the diagnosis of ISC between June 2011 and May 2015.Results ISC patients generally were older (mean age, 65.4 years) men (85.7%), presenting with mild obstructive jaundice (100%, mean total bilirubin, 58.0 μmol/L), increased serum IgG4 levels (85.7%, mean IgG4, 11 g/L), tumor marks (85.7%) and autoantibody in normal (100%). Biliary strictures were confined to the hilar bile duct (85.7%) and distal bile duct (14.3%). The definite diagnosis was made in 3 patients after surgery because of suspected malignant tumor. All patients

steroid therapy and well followed up.Conclusions Biliary strictures should be all suspected of ISC, and mild jaundice, routine serum IgG4 and autoantibody test are helpful to identify ISC. Correct diagnosis will avoid unneccessary surgery because ISC responds well to steroid therapy.

Immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis; Cholangiocarcinoma; Sclerosing cholangitis

复旦大学附属中山医院青年基金资助(2015ZSQN59)

200032 上海，复旦大学附属中山医院普外科

刘厚宝，Email：liu.houbao@zs-hospital.sh.cn

R657.4+5

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.05.004

2015-07-07)