危重症患者凝血障碍相关疾病的处理

何群鹏 综述 任红旗 审校

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危重症患者凝血障碍相关疾病的处理

何群鹏 综述 任红旗 审校

凝血障碍是机体血液凝固能力受损的一种状态，危重患者常见，发病机制复杂多样，目前的诊断及治疗措施有限，重症患者死亡率高。本文就危重患者凝血障碍相关疾病的研究进展作一综述，为处理这类疾病提供理论依据。

凝血障碍相关疾病危重症止血

凝血障碍相关疾病是由于止血机制(包括血管、血小板、凝血因子)某个环节异常引起的自发性出血或凝血障碍的一类疾病，包括血栓形成、出血或两者并存，此外，还可表现凝血功能检测轻度异常但不伴出血。

ICU的危重症患者常合并严重创伤、烧伤、感染、大手术或重症急性胰腺炎等，可继发全身炎症反应综合征(SIRS)进而发展为多器官功能障碍综合征(MODS)。MODS患者凝血功能紊乱发生率较高，需要及时作出诊断并给予合理的治疗。凝血功能紊乱不仅是MODS的表现，而且是其重要的触发因素。严重感染可从多方面影响机体凝血功能，造成凝血功能紊乱，如激活外源性凝血途径、生理性抗凝物质减少、纤溶系统受抑;该过程生成的多种凝血因子又促进炎症发生，因此凝血功能紊乱对MODS的影响备受关注。目前对危重患者合并凝血障碍的认识及处理还缺乏循证医学方面的证据。本文根据近年来文献，综述危重症患者凝血障碍相关疾病的研究进展，为处理这类疾病提供理论依据。

诊断

诊断凝血障碍需要详细询问病史及体格检查，常用来判断凝血功能障碍病因的实验室检查指标包括活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)和凝血酶时间(TT)，国际标准化比值(INR)和凝血酶原时间比值(PTr)，血小板计数(PLT)，纤维蛋白原等。

病因明确后还需评估其出血方式，如血小板异常可致广泛皮肤淤点及黏膜出血等，而凝血因子异常表现为上皮下广泛渗血及出血，大血管破裂后引起的急性大失血等。

危重症患者常见凝血障碍疾病的分类及治疗

弥漫性血管内凝血(DIC)2001年，国际血栓与止血学会(ISTH)/科学标准化学会(SSC)将弥漫性血管内凝血(DIC)定义为:不同病因损伤微血管体系，导致凝血活化，全身微血管内血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起出血及微循环衰竭为特征的一种临床综合征。由于原发病不同，DIC的临床表现呈现多样性，主要包括出血、微循环障碍、微血管栓塞和微血管病性溶血。DIC形成的血栓位于微血管，患者多由于重要器官栓塞而表现为顽固性休克、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压和肾功能衰竭等，严重者可导致多器官功能衰竭。

表1 各种凝血障碍疾病的实验室检查特点

图1 脓毒症患者弥漫性血管内凝血的发病机制［1］

DIC治疗的根本是治疗基础疾病及去除诱因(如脓毒症)，指南建议出血患者给予凝血因子及血小板替代治疗［5］，可输注血小板、血浆及纤维蛋白原，维持PLT＞50×109/L，PT、APTT在正常上限1.5倍以内，纤维蛋白原＞1.5 g/L。只有轻度凝血异常且无出血证据时不需进一步替代治疗。

DIC时需要纤溶系统活化溶解血栓，因此禁用纤溶抑制药物。有指南推荐在血栓形成期使用肝素治疗［4］，但因DIC患者APTT延长，使用肝素治疗监测比较困难且出血风险较大，目前对于肝素治疗仍存在一定的争议。

血小板减少ICU危重症患者血小板减少发生率达20%～30%［6］，血小板减少的原因包括合成减少、破坏增加(免疫因素或非免疫因素)及药物的影响等，并且多种原因可同时存在(表2)。血小板减少使危重症患者病情更加危重［6］，因而，早期鉴别诊断、及时合理治疗尤为重要。

表2 血小板减少的鉴别诊断

病情稳定的患者一般将PLT＜10×109/L作为输注血小板指征［7］。血小板生成障碍(如骨髓发育不良或再生障碍性贫血)患者PLT常＜10×109/L，但大多没有严重出血。有活动性出血的患者应将血小板输注指征放宽到＜50×109/L，有脑出血或需行神经外科手术的患者应维持PLT＞100×109/L［6，7］。

临床表现为突发血小板下降，且近期有手术史的患者往往提示免疫相关血小板减少或输液不良反应(包括输血后血小板减少性紫癜或药物性血小板减少症)。肝素相关性血小板减少较少见，且常为一过性。药物介导的自身免疫性血栓形成是由于药物与抗体结合形成复合物附着于血小板膜上，同时激活补体引起血小板聚集形引起血栓形成［8］。

输血后血小板减少大多是针对人类血小板抗原1a(HPA-1a)抗原的同种抗体所致。当HPA-1a阳性的血小板输给HPA-1b患者时，在输血后7～10d受者体内产生HPA-1a抗体，当患者再次接受HPA-1a抗原阳性的血小板时，体内抗体与供体血小板HPA-1a抗原结合导致供体血小板破坏，同时可释放免疫复合物结合到血小板Fc受体导致自身血小板非特异性损伤。治疗措施包括免疫球蛋白、激素及血浆置换，大剂量免疫球蛋白冲击治疗对85%的患者有效。

血栓性微血管病血栓性微血管病主要特征是血小板减少及微血管病性溶血性贫血。临床上可表现为三种综合征:血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、溶血尿毒综合征(HUS)及溶血、肝酶升高及血小板减少综合征(HELLP)。TTP的患者是由于先天性或自身免疫性ADAMTS13缺乏，体内存在大量的大分子血管性血友病因子(vWF)使血小板聚集。未治疗的患者死亡率高达95%，早期行血浆置换治疗，生存率可达80%～90%，利妥昔单抗能使自身免疫性TTP的复发率从57%降至10%［9］。

肝脏疾病由于血小板生成素及大多数凝血因子均在肝脏合成，因此肝脏合成功能下降可导致凝血时间延长、血小板下降［10］。急性酒精中毒可抑制血小板聚集;慢性肝脏疾病患者肝脏合成组织纤溶酶原激活物下降可出现纤溶障碍;胆汁淤积性肝病患者由于脂溶性维生素吸收减少导致维生素K相关凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)合成下降。此外，肝脏疾病患者由于纤维蛋白原结合的唾液酸酶清除障碍可致纤维蛋白功能异常［11］。

（二）地方政府投资总需求与可支配财力矛盾加剧。基本建设投资是政府实施宏观调控最直接的手段，在稳增长、调结构、补短板、惠民生等方面具有重要作用，因而备受地方政府重视，以至于审批立项的基本建设投资规模只增不减成为常态。其涉及的领域包括基础设施、环境保护、生态建设、教育卫生、科技创新等，基本覆盖了所有的公共服务领域。与此同时，各地财政收入增速放缓，地方普遍反映，开展基本建设投资面临的压力逐年递增，不得不大量依靠政府融资平台贷款解决资金缺口，给财政可持续运行带来巨大隐患。

肝脏疾病患者除了凝血因子合成减少，生理性抗凝物质合成也减少。因此，慢性肝脏疾病患者凝血时间延长不仅是凝血因子的缺乏，而是凝血系统的平衡破坏所致［10］。这类患者凝血酶的产生通常是正常的，如无活动性出血，没有必要纠正凝血时间到正常。出血的患者则推荐综合考虑血小板、PT、APTT和纤维蛋白原水平给予成分输血。一项上消化道出血患者的随机对照研究将患者分为限制性输血组［血红蛋白(Hb)＜70 g/L输血)］及非限制性输血组(Hb＜90 g/L输血)，研究发现限制性输血组6周生存率更高、再出血发生率较低［12］，同时非限制性输血组门静脉循环压力显著增加。新鲜冰冻血浆及血小板的应用虽缺乏相应研究，但目前仍认为应采取限制性应用策略。上消化道出血患者应用止血环酸的研究目前正在进行(HALT-IT研究NCT01658124)。此外，肝脏合成凝血因子障碍的患者应常规使用维生素K。

肾脏疾病血小板功能障碍是尿毒症患者出血的主要原因，典型表现为淤斑、紫癜、鼻出血及穿刺点出血。多个因素可影响血小板功能，如vWF功能异常、促凝血素合成下降、cAMP及cGMP水平升高、尿毒症毒素、贫血、血小板颗粒异常。血小板功能异常还与贫血时血流动力学改变有关，当红细胞压积(HCT)＞30%时，血流中央为红细胞，血小板在血流边缘内皮细胞表面形成薄的覆盖层，有利于内皮损伤时血小板迅速黏附、聚集形成血小板栓，尿毒症性贫血HCT＜25%时，血小板在血流中散在分布，失去上述特征导致出血时间延长，纠正贫血可部分改善这一状态。

透析可改善血小板功能，尤其是腹膜透析。红细胞生成素、冷沉淀、雌激素、去氨加压素及止血环酸都能降低出血时间［13，14］。近10年，枸橼酸逐渐成为连续性肾脏替代治疗的首选抗凝剂，其能减少出血，但在肝功能衰竭患者的安全性尚缺乏研究［15］。

纤溶异常相关出血纤溶亢进是指血液凝固过程中形成的纤维蛋白分解异常增强［16］，纤溶活性异常在出血病因的诊断中常被忽视，因其缺乏特异性诊断方法，尤其是肝脏疾病。如出血患者给予止血治疗后仍持续出血，PLT水平相对稳定而纤维蛋白原异常低下、D-二聚体异常升高，需考虑纤溶亢进。血栓弹力图检测可帮助鉴别纤溶活性异常及凝血因子缺乏。有肝脏疾病或肿瘤扩散的患者易出现纤溶异常相关出血。止血环酸治疗对控制此类出血有帮助。

血管性血友病(vWD)vWD是一种遗传性出血性疾病，与vWF基因突变有关，导致血浆vWF数量减少或质量异常。国外报道vWD发病率约为千分之一，我国尚无统计学资料。由于vWD的类型不同，临床出血表现相差很大，轻症患者的变化不典型，常需结合病史与临床综合判断。临床是有难以解释的出血、轻微碰擦后出血的家族史患者需考虑此病［17］。

获得性vWD诱发因素包括自身免疫，骨髓增生异常，淋巴组织增生异常或大分子的vWF多聚体在血管内压力异常(如主动脉瓣狭窄)或体外循环破坏(如体外膜肺氧合或左心室辅助装置)等［18］，其治疗此外应尽可能去除诱因，治疗药物包括vWF浓缩剂或去氨加压素可刺激内皮细胞释放vWF［19］，抗纤溶药可减轻黏膜出血。

抗凝药物相关出血目前尚无达比加群、利伐沙班等抗凝药的拮抗剂，与之相关出血的治疗难度较大。有研究表明使用重组活化Ⅶ因子或凝血酶原复合物能改善新型口服抗凝药相关出血［20］。停抗凝药物后出血停止时间取决于服用最后一剂药物的量和时间，还包括患者是否有肝肾功能损伤等。治疗同时应取得患者全血细胞计数及凝血功能检查的结果以了解患者抗凝治疗的程度。如果口服抗凝药物时间不长，且无相应拮抗剂，可口服活性炭吸收胃肠道内残留的药物(表3)。

危重患者大出血的治疗及预防性止血

凝血障碍治疗首要原则是在患者未出血且无需外科手术治疗的情况下，避免为纠正实验室检查指标异常而输血。

大出血的治疗在数十年前已经开始给大出血的危重患者进行成分输血，但目前尚缺乏高质量证据说明大出血的患者应如何进行输血治疗。近年来考虑到输血相关感染的增加及血制品供应紧缺，输血治疗的限制更加严格。

早期回顾性研究显示，创伤后出血患者按1∶1的比例输注红细胞及血浆能改善创伤患者的生存率，研究发表后血浆的输注比例大幅升高［21，22］。但由于方法学的瑕疵，这些研究最终未被认可［23］。对于外伤及手术后出血目前多采用1∶1或1∶2的比例输注红细胞及血浆，但其治疗效果仍缺乏证据。随着输血相关急性肺损伤发生率增加［24］，人们发现血浆的使用并非无风险的。一项创伤患者的研究，纳入非大量输血者(12h内输注红细胞＜10U)，比较输注6U以上血浆及未输血浆者，发现前者ARDS发生率增加12倍，MODS发生率增加6倍［25］。

表3 常见抗凝药作用机制

大出血的患者血浆及红细胞的输注比例目前仍未明确，目前美国有多中心随机对照研究正在进行(临床试验号NCT01545232)，比较了需大量输血者输注不同比例血液成分后其24h及30d死亡率。北美及欧洲在成分输血的应用上仍有分歧，大出血的患者，北美仍主张输注新鲜冰冻血浆，而欧洲却禁止使用血浆，主张使用凝血因子复合物、ⅩⅢ因子或纤维蛋白原［26］。

纤维蛋白原是凝血过程的关键物质，最终形成纤维蛋白辅助血小板聚集，大出血患者需要更多的纤维蛋白原止血。虽然缺乏随机对照试验依据，指南推荐对创伤后出血患者应给予纤维蛋白原使其血浓度达1.5～2.0 g/L［27］。目前尚不清楚，与新鲜冰冻血浆相比，大出血患者早期使用纤维蛋白原及凝血酶原复合物能否改善临床预后，尚需要随机对照试验评估其益处及安全性，包括静脉血栓栓塞症的发生率［28，29］。出血患者使用重组Ⅶ因子能减少红细胞的输注，但并没有降低死亡率，还可能增加动脉血栓的发生率［30，31］。

大型随机对照试验(CRASH-2)推荐大出血的患者在出血3h内及时使用止血环酸，在研究中2万名患者随机分组，使用止血环酸组较对照组出血相关死亡率下降1/3［32］。研究还发现止血环酸并不会增加血栓的发生率，且能减少血制品的输注。

有创检查的预防性止血在有创检查前，没有证据支持预防性使用新鲜冰冻血浆能改善凝血指标异常(如PT、APTT、纤维蛋白原等)。凝血指标异常对出血也没有预测价值，目前对于凝血功能检测异常到何种程度需要使用新鲜冰冻血浆尚无定论。凝血酶原时间延长1.5倍以内的患者，进行动静脉置管是安全的，术后可通过压迫止血，不需要预防性输注新鲜冰冻血浆［33］。

危重患者缺乏维生素K导致相关凝血因子(Ⅱ/Ⅶ/Ⅸ/Ⅹ)不足，有创检查前可常规补充维生素K1，剂量为口服1mg/d或静脉注射10mg/周［34］。

小结:危重患者的出血原因复杂多样，临床可用的诊断及治疗方法较局限，其治疗仍是一个临床难题，未来尚需要更多的高质量研究证据来指导治疗。

1 Hunt BJ．Bleeding and coagulopathies in critical care．N Engl JMed，2014，370(9):847-859．

2 Ranieri VM，Thompson BT，Barie PS，et al．Drotrecogin alfa (activated)in adults with septic shock．N Engl JMed，2012，366 (22):2055-2064．

3 Afshari A，Wetterslev J，Brok J，et al．Antithrombin III for critically ill patients．Cochrane Database Syst Rev，2008，(3):CD005370．

4 Abraham E，Reinhart K，Opal S，et al．Efficacy and safety of tifacogin(recombinant tissue factor pathway inhibitor)in severesepsis:a randomized controlled trial．JAMA，2003，290(2):238-247．

5 Levi M，Toh CH，Thachil J，et al．Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation．Br JHaematol，2009，145(1):24-33．

6 Vanderschueren S，De Weerdt A，Malbrain M，et al．Thrombocytopenia and prognosis in intensive care．Crit Care Med，2000，28(6):1871-1876．

7 Slichter SJ．Evidence-based platelet transfusion guidelines．Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2007:172-178．

8 Kelton JG，Arnold DM，Bates SM．Nonheparin anticoagulants for heparin-induced thrombocytopenia．N Engl JMed，2013，368(8): 737-744．

9 Scully M，Hunt BJ，Benjamin S，et al．Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies．Br J Haematol，2012，158(3): 323-335．

10 Tripodi A，Mannucci PM．The coagulopathy of chronic liver disease．N Engl JMed，2011，365(2):147-156．

11 Roberts LN，Patel RK，Arya R．Haemostasis and thrombosis in liver disease．Br JHaematol，2010，148(4):507-521．

12 Villanueva C，Colomo A，Bosch A，et al．Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding．N Engl JMed，2013，368(1): 11-21．

13 Hedges SJ，Dehoney SB，Hooper JS，et al．Evidence-based treatment recommendations for uremic bleeding．Nat Clin PractNephrol，2007，3 (3):138-153．

14 Mezzano D，Panes O，Muoz B，et al．Tranexamic acid inhibits fibrinolysis，shortens the bleeding time and improves platelet function in patientswith chronic renal failure．Thromb Haemost，1999，82(4): 1250-1254．

15 Zhang Z，Hongying N．Efficacy and safety of regional citrate anticoagulation in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy．Intensive Care Med，2012，38(1):20-28．

16 Hunt BJ，Segal H．Hyperfibrinolysis．J Clin Pathol，1996，49 (12):958．

17 Cuker A，Connors JM，Katz JT，et al．Clinical problem-solving．A bloodymystery．N Engl JMed，2009，361(19):1887-1894．

18 Heilmann C，Geisen U，Beyersdorf F，et al．Acquired von Willebrand syndrome in patients with extracorporeal life support (ECLS)．Intensive Care Med，2012，38(1):62-68．

19 Tiede A，Rand JH，Budde U，et al．How I treat the acquired von Willebrand syndrome．Blood，2011，117(25):6777-6785．

20 Harper P，Young L，Merriman E．Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly．N Engl JMed，2012，366(9):864-866．

21 Borgman MA，Spinella PC，Perkins JG，et al．The ratio of blood products transfused affects mortality in patients receiving massive transfusions at a combat support hospital．J Trauma，2007，63(4): 805-813．

22 Holcomb JB，del Junco DJ，Fox EE，et al．The prospective，observational，multicenter，major trauma transfusion(PROMMTT) study:comparative effectiveness of a time-varying treatment with competing risks．JAMA Surg，2013，148(2):127-136．

23 Rajasekhar A，Gowing R，Zarychanski R，et al．Survival of trauma patients aftermassive red blood cell transfusion using a high or low red blood cell to plasma transfusion ratio．Crit Care Med，2011，39 (6):1507-1513．

24 MacLennan S，Williamson LM．Risks of fresh frozen plasma and platelets．JTrauma，2006，60(6 Suppl):S46-S50．

25 Inaba K，Branco BC，Rhee P，et al．Impact of plasma transfusion in trauma patients who do not require massive transfusion．J Am Coll Surg，2010，210(6):957-965．

26 Innerhofer P，Westermann I，Tauber H，et al．The exclusive use of coagulation factor concentrates enables reversal of coagulopathy and decreases transfusion rates in patients with major blunt trauma．Injury，2013，44(2):209-216．

27 Spahn DR，Cerny V，Coats TJ，et al．Management of bleeding following major trauma:a European guideline．Crit Care，2007，11(1):R17．

28 Rourke C，Curry N，Khan S，et al．Fibrinogen levels during trauma hemorrhage，response to replacement therapy，and association with patient outcomes．JThromb Haemost，2012，10(7):1342-1351．

29 Stanworth SJ，Hunt BJ．The desperate need for good-quality clinical trials toevaluate the optimal source and dose of fibrinogen inmanaging bleeding．Crit Care，2011，15(6):1006．

30 Simpson E，Lin Y，Stanworth S，et al．Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia．Cochrane Database Syst Rev，2012，3:CD005011．

31 Levi M，Levy JH，Andersen HF，et al．Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials．N Engl JMed，2010，363(19):1791-1800．

32 CRASH-2 trial collaborators，Shakur H，Roberts I，et al．Effects of tranexamic acid on death，vascular occlusive events，and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage(CRASH-2):a randomised，placebo-controlled trial．Lancet，2010，376 (9734):23-32．

33 Collins PW，Macchiavello LI，Lewis SJ，et al．Global tests of haemostasis in critically ill patients with severe sepsis syndrome compared to controls．Br JHaematol，2006，135(2):220-227．

34 Holmes MV，Hunt BJ，Shearer MJ．The role of dietary vitamin K in themanagement of oral vitamin K antagonists．Blood Rev，2012，26 (1):1-14．

Advance in coagulopathies of critical care:Types and treatment strategies

HE Qunpeng，REN Hongqi
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

The coagulopathy is a condition in which the blood＇s ability to clot is impaired，and common in patients in the intensive care unit(ICU)．The lack of evidence formanaging coagulopathies in critical care is striking．This review will highlight selected areas in which there is high-quality evidence and at the same time point out areas for which there is poor evidence．In the latter case，there is little consensus onmanagement．

coagulopathies critical care hemostasis

2014-07-24

(本文编辑 律舟)

南京军区南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)