自身免疫性疾病合并系统性轻链淀粉样变性

梁丹丹 曾彩虹

·肾活检·

自身免疫性疾病合并系统性轻链淀粉样变性

梁丹丹 曾彩虹

育龄期女性，临床表现多系统损害、自身抗体阳性、补体下降，同时血免疫固定电泳见游离λ轻链单克隆条带;肾脏损害表现尿检异常伴血清肌酐升高，肾活检证实为肾脏淀粉样变性(AL型);皮肤脂肪组织、骨髓活检均示淀粉样变性。最终诊断自身免疫性疾病合并原发性系统性淀粉样变性(累及肾脏、皮肤、心脏、骨髓)。

自身免疫性疾病淀粉样变性肾活检

病例摘要

病史38岁女性患者，因“关节痛伴尿检异常1年余，血清肌酐(SCr)升高5个月”于2014-10-22入院。

患者于2013年5月初无明确诱因出现右颞颌关节疼痛，自觉体温升高(未测)，当地口腔医院就诊考虑“右颞下颌滑膜炎”，予奥硝唑及地塞米松5 mg×3d后，关节痛症状缓解，仍发热(体温最高39℃)，伴畏寒、寒战，无咳嗽、喷嚏、流涕，无腹泻及尿路刺激征，无皮肤红肿热痛等不适。5月9日住当地医院，查ANA 1∶320，尿蛋白+，尿隐血+，血常规WBC 13.07×109/L，N 89.2%，血沉104 mm/h，C反应蛋白122 mg/L，痰培养、尿培养、血培养均阴性，胸部CT示左侧胸腔积液，予头孢曲松联合左氧氟沙星抗感染，体温仍反复波动，持续1月余，予不明药物热退后出现全身多关节疼痛。1月后再次当地医院入住，查ANA1∶100(颗粒型)，1∶300(着丝点型)，抗SSA、抗SSB及抗核糖体P蛋白抗体(+)，补体C3及C4正常，血白蛋白(Alb)38.2 g/L，SCr 106μmol/L，Hb 104 g/L，尿蛋白定量1 071 mg/24h，诊断为“系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)”，予甲泼尼龙40 mg/d、羟氯喹0.2 g/d、帕夫林及环磷酰胺(CTX)0.4g静脉滴注1次，出院后予泼尼松30 mg/d维持，全身关节疼痛好转，1月后泼尼松逐渐减量。2014年5月因纳差查SCr升高至254μmol/L，泼尼松加量至30 mg/d，期间静脉滴注CTX 10余次(每次0.2～0.4g)。2014年9月患者出现活动后气促，查SCr升至447.5μmol/L，经住院调整，SCr降至379μmol/L，但活动后气促无改善。入院前10余天出现恶心，呕吐胃内容物，伴头颈部疼痛，疼痛时无恶心呕吐。近1周出现双下肢水肿，尿量约1 000 ml/d，夜间能平卧，无憋醒、端坐呼吸等表现。病程中夜尿2次/晚，无高血压、肉眼血尿，无皮疹、脱发，无眼干、口干，无口腔溃疡、光过敏、龋齿等不适。精神食欲欠佳，大便正常，体重近1月下降约5 kg左右。既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查体温36.8℃，血压116/76 mmHg，BMI 19.2 kg/m2，神清，咽不红，扁桃体不大，心、肺、腹部未见明显异常，双下肢轻度凹陷性水肿。

实验室检查

血常规Hb 83 g/L，WBC 7.5×109/L，PLT 214 ×109/L，网织红细胞1.24%。

尿液尿蛋白定量0.60～0.91 g/24h，尿沉渣镜检无红细胞和白细胞;尿C3、α2巨球蛋白及N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶正常，视黄醇结合蛋白14 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，溶菌酶2.4 mg/L(正常值＜1.0mg/L)，尿渗量341mOsm/kg·H2O。尿游离轻链κ157.68 mg/L，λ147.08 mg/L，κ/λ1.07，尿本周蛋白阴性。

血生化Alb 31.2 g/L，球蛋白19 g/L，尿素氮79.4mg/dl，SCr 533μmol/L，尿酸549μmol/L，胱抑素C 4.54mg/L，谷丙转氨酶11 U/L，谷草转氨酶16 U/L，总胆固醇4.81 mmol/L，三酰甘油2.23 mmol/L，血电解质正常，总二氧化碳21.8 mmol/L，空腹血糖4.85 mmol/L。糖化血红蛋白5.5%。肌红蛋白110.2 ng/ml，肌钙蛋白Ⅰ0.11 ng/ml，肌钙蛋白T 0.108 ng/ml，N端前脑钠肽7 571.00，B型钠尿肽前体517.10 pg/ml。

免疫学ANA 1∶128，A-dsDNA阴性，ENA多肽抗体谱:SSA-Ro60++，着丝点蛋白B+++。ANCA阴性，IgG 4.59 g/L，IgA 0.992 g/L，IgM 0.387 g/L，IgE＜20 IU/ml，ASO及RF正常，补体C3 0.646 g/L，C4 0.2 g/L，抗心磷脂抗体谱、狼疮样抗凝因子均阴性。抗C1q抗体0.65 U/ml。外周血淋巴细胞亚群CD4+623个/μl，CD8+418个/μl，CD3+1 096个/μl，CD20+33个/μl，Treg 21个/μl。血游离轻链κ44.70 mg/L，λ140.56 mg/L，κ/λ0.32。免疫固定电泳见游离λ轻链单克隆条带。传染病八项均阴性。

骨髓骨髓穿刺细胞学示浆细胞比例3.5%。“髂骨髓穿刺”示骨髓增生低下，伴浆细胞增生及血管壁淀粉样变性。免疫组化标记示:CD138(1+)，CD3(散+)，CD68(散+)，CD20(个别细胞+)，CD34血管(+)。血管壁刚果红染色(+)，网状纤维染色(灶+)。

双肾B超LK:98mm×41mm×49mm;RK:100 mm×33 mm×50 mm，皮质回声增强。双肾皮质变薄，皮髓质界限不清楚，肾内结构不清楚，轮廓不规则，CDFI示双肾内血流信号稀疏，血管树显示不清楚。

心电图窦性心律，T波改变。

心脏超声左室壁增厚，左室舒张功能减低。室间隔厚度18 mm，左心室内径35 mm，左室后壁厚度17 mm。LVEF 69%。

胸部CT左肺下叶小结节影。

肾活检病理

光镜皮质肾组织2条。31个肾小球中2个球性废弃，数个球袢缺血皱缩。弥漫肾小球系膜区、血管袢见HE淡染、PAS弱阳性、Masson嗜亮绿均质物质沉积(图1A)，血管极表现显著，数处见外周袢毛刺状嗜银物，囊壁增厚、分层。肾小管间质中度慢性病变轻度伴急性病变，多灶性小管萎缩、基膜增厚，多灶性小管扁平、上皮细胞刷状缘脱落(图1B)，间质斑片状增宽，弥漫单个核细胞及少量浆细胞浸润，多处区域亦见上述物质沉积。大量小叶间动脉、小动脉全层见上述物质沉积(图1C)。刚果红染色示肾小球节段系膜区及大量间质血管壁橘红染，偏振光下见苹果绿双折光(图2A、B)。皮肤脂肪组织刚果红染色阳性，偏振光下见苹果绿双折光。

图1 A:肾小球系膜区、血管袢见M asson嗜亮绿均质物质沉积(PASM-M asson，×400);B:肾小管萎缩、基膜增厚，小管上皮细胞刷状缘脱落，间质明显增宽(PASM-M asson，×200);C:肾间质小叶间动脉见PAS弱阳性均质物质沉积(PAS，×400)

免疫荧光肾小球5个，荧光染色IgG+、IgA+、IgM+、C3+、C1q+，呈团块状弥漫分布于系膜区及血管袢。λ轻链++(图2C)，呈团块状弥漫分布于系膜区及血管袢。间质及间质血管壁阳性。κ轻链阴性。皮肤脂肪组织荧光染色示λ轻链+，κ轻链阴性。

电镜电镜下仅见1个废弃球，低倍镜下球内见少量杂乱的细胞及大量无定形的低电子密度的物质，高倍镜下见大量排列紊乱、无分支的细纤维丝，直径为8～13 nm(图2D)。

图2 A:肾小球系膜区、血管袢及间质小叶间动脉全层见刚果红阳性物质分布(刚果红，×400);B:阳性物质偏振光下见苹果绿双折光(↑)(刚果红，×400); C:λ轻链染色肾小球系膜区及血管袢阳性(IF，×400);D:肾小球内见大量排列紊乱、无分支的细纤维丝分布，直径8～13 nm(EM)

小结:AL型肾淀粉样变性(λ轻链型)。

讨论

患者为育龄期女性，临床表现多系统损害，伴多种自身抗体阳性、补体下降;肾脏损害表现中少量蛋白尿，无活动性血尿，SCr升高。参照1997年美国风湿病学会(ACR)关于SLE诊断标准，患者符合其中5条(关节痛、胸腔积液、肾脏损害、血液系统损害和ANA阳性)，故在院外临床诊断为SLE、LN，给予CTX、羟氯喹及激素治疗，关节疼痛有所减轻，但SCr却进行性升高，而其病程中始终无大量蛋白尿、大量镜下血尿、肉眼血尿和高血压等提示LN病变活动和预后不佳的因素。

患者为进一步明确诊断入院，完善实验室检查后发现血轻链比值明显异常、血清免疫固定电泳见游离λ轻链单克隆条带，皮肤脂肪活检、骨髓活检均支持为淀粉样变性。肾活检病理特点如下:(1)光镜下肾小球系膜区和血管袢、间质及间质动脉均见HE淡染、PAS弱阳性、不嗜银物质沉积;(2)免疫荧光示肾小球各种免疫球蛋白及补体呈非特异性阳性;(3)电镜下见大量排列紊乱无分支、直径8～13 nm的细纤维丝;(4)肾组织刚果红染色阳性，偏振光下见苹果绿双折光，同时肾组织λ轻链染色阳性，诊断AL型肾淀粉样变性(λ轻链型)明确，结合全身其他系统的检查结果，最终诊断自身免疫性疾病合并原发性系统性淀粉样变性(累及肾脏、心脏、皮肤、骨髓)，并给予BD(硼替佐米、地塞米松)方案化疗。但是，该患者肾功能不全的迅速进展亦不同于常见的肾脏淀粉样变性，从肾脏病理来看，多个肾小球呈缺血皱缩状;肾小管间质急性病变突出，且部分已呈慢性化趋势;间质几乎所有血管壁均见淀粉样物质大量沉积。这种血管的广泛受累、加上心脏淀粉样变性所致的心功能不全均能导致肾脏长期灌注不足，同时患者病程中曾出现感染，这些都是导致肾功能恶化的原因。

淀粉样变性是由于蛋白异常折叠形成含有β片层结构的纤维，其在细胞外组织沉积引起各个器官结构功能损害。目前已知的形成淀粉样物质的前体蛋白多达30余种。淀粉样变性分为原发性、继发性和遗传性，其中最常见的是轻链型淀粉样变性，即原发性淀粉样变性。原发性淀粉样变性可能与骨髓瘤、B细胞的恶性肿瘤，比如华氏巨球蛋白血症等疾病相关，但多数情况下患者仅仅表现为浆细胞的异常增生［1］。

该患者的特殊之处在于其诊治过程较复杂，曾在院外当成LN治疗长达1年余，此次入院时亦考虑SLE、LN可能性大。但重新总结患者的临床和病理特点，其贫血的性质不是溶血性贫血(非增生性贫血);肾脏病理免疫荧光未见典型“满堂红”，光镜下亦未见肾小球增殖性和/或膜性病变和/或节段坏死性病变及免疫复合物沉积等特征性病理改变，尤其是在治疗过程中病情变化的特点也不能用LN来解释。因此并不符合1997年ACR有关SLE的诊断标准(仅有关节痛、胸腔积液和ANA阳性3条)。同时患者抗SSA和抗SSB阳性，还需考虑是否为干燥综合征。但本患者临床无口干、眼干症状，外院查腮腺造影、泪流量及双侧角膜荧光染色均正常，干燥综合征尚不能诊断。综上，目前考虑自身免疫性疾病，暂时归类于未分类结缔组织病。

SLE患者半数以上会累及肾脏，根据ISN/RPS 2003年的病理分型，以肾小球病变的特征和累及范围为基础，将LN分为六种类型。此外，亦有SLE合并非LN的病例［2，3］。Baranowska-Daca等［2］报道了13例SLE合并非LN的病例，包括淀粉样变性、局灶节段性肾小球硬化、IgM肾病、薄基膜肾病、急性间质性肾炎及良性肾小动脉硬化等。继发于SLE的淀粉样变性以AA型多见，可发生于SLE诊断后1.5～35年，女性为多［4］。与类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等其他自身免疫性疾病类似，SLE继发性AA型淀粉样变性的机制目前认为与SLE患者循环中急性期反应蛋白淀粉样蛋白A水平升高有关［5］。鲜有SLE合并AL型淀粉样变性的报道。Suga等［6］报道1例75岁女性在诊断SLE、LN 10年后发现局限于肺的AL型淀粉样变性，但这两种疾病是否相关尚无定论。

干燥综合征亦可累及肾脏，表现为间质性肾炎、膜增生性肾小球肾炎、肾小球系膜增生性病变、膜性肾病、肾血管炎等［7］。干燥综合征引起淀粉样变性的病例罕见，Ooms等［8］曾报道1例干燥综合征合并AA型淀粉样变性，但这类患者必须先排除系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病。既往有文献报道干燥综合征合并局限于皮肤的AL型结节样淀粉样变性(LCNA)，组织学可见大量的浆细胞分布于淀粉样物质周围［9］。其中1例报道诊断为LCNA的患者在18年后才确诊为干燥综合征［10］。Rajagopala等［11］回顾分析了33例肺淀粉样变性合并干燥综合征的病例，其中3例表现为AL型系统性淀粉样变性。

SLE和干燥综合征均能导致肾脏的淀粉样变性，但通常表现为AA型淀粉样变性，与长期慢性炎症状态有关。而该患者血λ轻链升高，肾组织λ轻链染色阳性，支持为AL型淀粉样变性。AL型淀粉样变性与自身免疫性疾病的相关性目前仍限于个案报道。因此，现考虑该患者两种系统性疾病相互关联的可能性不大，还需要在随访中继续观察，并监测各种自身抗体及补体的变化。

该育龄期女性患者起病时多系统受累合并ANA阳性，补体下降，因此临床多考虑为SLE，但仔细分析各系统损害特点均有其特殊性:(1)有贫血而无WBC和PLT下降，LDH和网织红细胞比例不高，直接和间接coombs试验阴性，不支持自身免疫导致的血液系统损害;(2)室间隔异常增厚、心功能不全表现突出，但临床并无高血压，不伴心包积液，这种情况需高度怀疑其病因的可能(如心脏淀粉样变性);(3)肾脏损害临床仅为中少量蛋白尿，少量镜下血尿，且在给予积极免疫抑制治疗后，肾功能仍持续恶化，与LN的临床进展过程不符;(4)肾小球肾炎进展至慢性肾功能不全时常伴随高血压，而该患者病程中血压持续正常偏低。上述特点均不符合LN，却恰恰是淀粉样变性的临床特点。

回顾该患者的临床诊治经过，其实诸多线索已提示临床医师需重新评估病情。如果患者能更早地考虑行肾活检明确诊断，并给予有效治疗，也许能延缓病情的进展。因此在临床工作中，疾病进展特点与预期不符、临床特征与疾病一般规律不符合，都应该建议患者尽早行肾活检明确诊断。

小结:该患者的诊断过程再一次证实了早期行肾活检的重要性。临床医师在诊疗过程中，必须仔细发掘潜在的临床线索及特殊性，动态、综合性分析，全面充分考虑，才能尽可能避免误诊误治。

1 Gillmore JD，Wechalekar A，Bird J，et al．Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis．Br JHaematol，2014．2 Baranowska-Daca E，Choi YJ，Barrios R，etal．Nonlupus nephritides in patients with systemic lupus erythematosus:a comprehensive clinicopathologic study and review of the literature．Hum Pathol，2001，32(10):1125-1135．

3 Turkmen M，Soylu A，Demir K，et al．Nonlupus nephritis in an adolescent with systemic lupus erythematosus．Lupus，2005，14(2): 171-173．

4 Ellington KT，Truong L，Olivero JJ．Renal amyloidosis in systemic lupus erythematosus．Am JKidney Dis，1993;21(6):676-678．

5 Orellana C，Collado A，Hernandez MV，et al．When does amyloidosis complicate systemic lupus erythematosus?Lupus，1995，4(5): 415-417．

6 Suga N，Miura N，Uemura Y，et al．A large-sized bubbling appearance of the glomerular basement membrane in a patient with pulmonary limited AL amyloidosis and a past history of lupus nephritis．Clin Exp Nephrol，2011，15(6):970-975．

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9 Wey SJ，Chen YM，Lai PJ，et al．Primary sjgren syndromemanifested as localized cutaneous nodular amyloidosis．JClin Rheumatol，2011，17 (7):368-370．

10 Meijer JM，Schonland SO，Palladini G，et al．Sjgren’s syndrome and localized nodular cutaneous amyloidosis:coincidence or a distinct clinical entity?Arthritis Rheum，2008，58(7):1992-1999．

11 Rajagopala S，Singh N，Gupta K，et al．Pulmonary amyloidosis in Sjogren’s syndrome:A case report and systematic review of the literature．Respirology，2010，15(5):860-866．

Autoimmune disease coinciding w ith system ic light chain am yloidosis

LIANGDandan，ZENGCaihong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

A 38-year-old woman presented with arthralgia，fever and edema．Laboratory investigations revealed proteinuria，hematuria，elevated serum creatinine and anemia．Serum immunological examination showed positive antinuclear antibodies and low levels of complement 3．Monoclonalλlight chain was detected by serum immunofixation electrophoresis．Heart ultrasound examination showed the interventricular septal thickness 18mm．Renal biopsy showed AL amyloidosis，the biopsies of skin and bonemarrow also exhibited amyloidosis．The final diagnosis was autoimmune disease coinciding with primary systemic amyloidosiswith kidney，skin，heart and bonemarrow involved．

autoimmune disease AL amyloidosis renal biopsy

2014-11-19

(本文编辑 律舟 莫非 心平)

南京军区南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)