脑-心双死亡供肾与尸体供肾移植后疗效的比较

狄文佳 冉 清 张 宇 邓小凡 熊 玮 杜阳春 郭 璞 杨洪吉



脑-心双死亡供肾与尸体供肾移植后疗效的比较

狄文佳 冉 清 张 宇 邓小凡 熊 玮 杜阳春 郭 璞 杨洪吉

目的：比较脑-心双死亡器官捐赠(DBCD)供肾与传统尸体供肾移植的3年疗效差异。 方法：回顾性分析四川省人民医院器官移植中心2009年11月至2012年1月的24例DBCD供肾移植受者及同期59例传统尸体肾移植受者，所有受者术后随访3年，比较两组受者肾移植术后围手术期并发症发生率，及3年内感染、排斥反应发生率，术后糖尿病、高血压、高脂血症发生率，术后收缩压、舒张压、胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白，术后新发肿瘤发生率、钙调神经蛋白抑制剂(CNI)药物转化率；以及肾移植术后估算的肾小球滤过率(eGFR)情况,人/肾1年、2年、3年存活率等方面的差异。 结果：DBCD肾移植组术后移植肾功能恢复延迟(DGF)和感染的发生率为33.3%和37.5%，而传统尸体肾移植组为11.9%和20.3%，差异有统计学意义(P<0.05)。术后7d和14d，DBCD肾移植组的eGFR低于传统尸体肾移植组(P<0.05)，但术后1个月至3年，两组受者的eGFR差异无统计学意义。DBCD肾移植组术后1年、2年和3年的移植人/肾存活率分别为95.8%、87.5%、83.3%和95.8%、83.3%、75.0%，而传统尸体肾移植组分别为98.3%、94.9%、88.1%和96.6%、93.2%、78.0%，两组的差异无统计学意义。 结论：DBCD肾移植术后发生DGF及围手术期感染的发生率较高，但其长期疗效与传统尸体肾移植相当。

肾移植 脑-心双死亡器官捐赠 疗效 并发症

目前，供肾短缺的矛盾日益加剧，严重制约了我国肾移植的发展。中国三类器官捐献(脑-心双死亡标准器官捐献，DBCD)供肾是目前解决我国供肾短缺的一个有效途径。但我国DBCD供肾肾移植尚处于起步阶段，开展时间较短、数量较少，有关术后临床效果，尤其是中远期效果报道较少[1]。本中心自2009年完成四川省首例DBCD器官捐献以来，器官捐献工作进展显著。本文回顾性分析2009年11月至2012年1月24例DBCD肾移植和同期59例传统尸肾肾移植病例，结果报告如下。

资料与方法

一般资料 收集四川省人民医院器官移植中心2009年11月至2012年1月24例DBCD肾移植和59例尸体肾移植手术及术后3年内随访的临床资料。入选标准：(1)供受者年龄均18～65岁；(2)首次接受肾移植；(3)单纯的单肾移植的患者；(4)受者定期在本中心随访。排除标准：(1)供受者ABO血型不合；(2)移植前最后一次测定的群体反应性抗体>10%。本实验两组受者群体反应性抗体、补体依赖淋巴细胞毒性试验均为阴性。两组受者年龄、性别、BMI、透析时间、术前血清肌酐(SCr)、丙肝感染史、OGTT异常、高血压病史、血压水平、血脂水平、HLA抗原配型、免疫诱导及维持免疫抑制方案差异等均无统计学意义(表1)。

表1 两组受者的一般资料

DBCD：脑-心双死亡标准器官捐献；BMI：体质量指数；HLA：人类白细胞抗原；OGTT：糖耐量试验；FK506：他克莫司;*:两组方差不齐,无确切P值

供体资料 两组供肾均由本单位器官获取组织(OPO)获取。DBCD共12例供者，其中男性8例，女性4例，共提供24例供肾，年龄为19～65岁(38.3±15.3)岁，住院时间为2～18d(8.37±5.14)d。死亡原因为颅脑外伤者8例，自发性脑出血者3例，晚期脑肿瘤者1例。12例供者中，有高血压病病史3例，无糖尿病及慢性肾功能不全病史。1例曾行心肺复苏，11例因低血压而使用去甲肾上腺素或多巴胺等血管活性药物。7例移植前SCr≥140 μmol/L，SCr最高为210 μmol/L；3例血钠超过150 mmol/L；重度贫血(Hb<60 g/L)3例；3例出现中枢性尿崩症状。所有供者均依据“脑死亡判定标准(成人)”和“脑死亡判定技术规范”诊断为脑死亡，完成国际标准无偿器官捐赠知情同意程序，之后送捐赠者至手术室，停用呼吸机和循环支持，心电图显示呈直线，大动脉搏动消失，观察2～5 min，宣布死亡，施行器官获取。供肾热缺血时间为(7.7±3.3) min，冷缺血时间为(4.4±2.6)h。最长心跳停止时间为35 min，最短时间为17 min，平均为(23±10) min。

传统尸体供体32例供体，其中男性26例，女性6例，共提供59例供肾，年龄为(27.2±13.8)岁，供肾热缺血时间为(8.9±4.3) min，冷缺血时间为(6.4±4.6)h。传统尸体肾供体平均年龄小于DBCD组供体(P<0.05)，热缺血时间两者无统计学差异(P>0.05)，冷缺血时间长于DBCD组供体(P<0.05)(表1)。传统供体其他方面的资料不完整，未进行比较。

手术方式及免疫抑制方案 供肾采用整块切取法，单纯低温保存，用UW液灌注。所有患者在全麻下行常规肾移植。供肾静脉与受者髂外静脉行端侧吻合，供肾动脉与受者髂内或髂外动脉行端端或端侧吻合，供者输尿管与受者膀胱行隧道下包埋吻合。所有受者在术前及术后第4天各使用一剂巴利昔单抗(20 mg/剂)，术后免疫抑制方案：钙调神经蛋白抑制剂(CNI)+吗替麦考酚酯(MMF)+激素方案。环孢素A(CsA)起始量5 mg/(kg·d),根据谷值血药浓度调整用药剂量,术后第1个月维持谷值血药浓250～300 ng/ml,逐步减量,术后1年维持谷值血药浓150～200 ng/ml；他克莫司(FK506)起始剂量为0.10～0.15 mg/(kg·d),术后第1个月维持谷值血药浓度8～12 ng/ml,逐步减量至术后1年维持谷值血药浓度5～8 ng/ml，MMF剂量为0.5～0.75g,2次/d，泼尼松1年后5～7.5 mg/d维持。

围手术期并发症、术后中远期并发症及移植后疗效比较 比较两组受体术后围手术期移植肾功能延迟恢复(DGF)、原发性移植肾无功能(PNF)、总的感染发生率、肺部感染、移植肾周感染、泌尿系感染、术后出血、尿漏、排斥反应、肾动脉狭窄、移植肾切除等方面等并发症发生率。所有受者术后随访3年，比较两组受体3年内中远期并发症：感染发生率，排斥反应发生率，术后糖尿病、高血压及高脂血症发病率，术后新发肿瘤发生率，CNI药物转换率。比较两组受体术后中远期疗效：肾移植术后1周、2周、1月、1年、2年、3年估算的肾小球滤过率(eGFR)情况；人/肾1、2、3年存活率等方面的差异。eGFR采用慢性肾脏病流行病学协作组(CKD-EPI)开发的CKD-EPI公式计算[2]。 术后出现少尿或无尿，并在第1周内恢复透析者为移植肾DGF，急性排斥反应由病理活检证实，或由患者短时间内出现SCr升高>25%、尿量减少>30%、移植肾肿胀等典型的临床表现确诊。移植术后糖尿病:移植前无糖尿病而移植术后出现持续高血糖，达到WHO 或美国糖尿病协会(ADA)关于糖尿病的标准(有典型糖尿病症状如：多尿、多饮和不能解释的体质量下降者,任意血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L)。

统计学方法 统计分析将采用SPSS 16统计软件进行计算。方差齐的定量资料以均数±标准差表示。两组间均数比较采用独立样本t检验，定性资料在两组之间分布比较采用χ2检验或Fisher精确检验。所有比较检验均取双侧。P<0.05有统计学意义。

结 果

术后各项指标比较见表2。围手术期并发症比较显示，DBCD肾移植组术后移植肾功能恢复延迟(DGF)和围手术期总的感染的发生率为33.3%和37.5%，而传统尸体肾移植组为11.9%和20.3%，差异有统计学意义(P<0.05)。在PNF、肺部感染、移植肾周感染、泌尿系感染、术后出血、尿漏、排斥反应、肾动脉狭窄、移植肾切除等方面，两组无统计学差异(P>0.05)。传统尸肾组发生术后出血3例，2例为髂窝出血，1例为移植肾破裂出血，DBCD组发生2例术后出血，1例为移植肾破裂出血，1例为肾动脉吻合口破裂出血，吻合口处病检发现毛霉菌感染(同一供体的另一供肾的受体恢复良好，但供肝肝动脉亦发生破裂出血，吻合口检出毛霉菌感染)。

表2 术后两组受者并发症的比较

DGF：移植肾功能延迟恢复；PNF：原发性移植肾无功能；CNI：钙调神经蛋白抑制剂

远期并发症比较显示，肺部感染、泌尿系感染、排斥反应、糖尿病、高血压、高脂血症、新发肿瘤、CNI药物转化率等方面两组无统计学差异(P>0.05)。

术后中远期疗效比较显示，传统尸肾组术后1周eGFR[(52.6±14.2)ml/(min·1.73m2)vs(29.8±12.7) ml/(min·1.73m2)，P<0.05]及术后2周eGFR[(61.7±17.7) ml/(min·1.73m2)vs(36.7±13.5) ml/(min·1.73m2)，P<0.05]均显著高于DBCD组，差异均有统计学意义(图1)。术后1月，术后1年，术后2年，术后3年两组间eGFR无统计学差异(P>0.05)。DBCD肾移植组术后1年、2年和3年的移植人/肾存活率分别为95.8%、87.5%、83.3%和95.8%、83.3%、75.0%，而传统尸体肾移植组分别为98.3%、94.9%、88.1%和96.6、93.2%、78.0%，两组的差异无统计学意义(P>0.05)(图2、3)。

图1 两组受体术后eGFR的变化DBCD：脑-心双死亡器官捐赠；eGFR:估算的肾小球滤过率;*:两组比较，P<0.05

图2 两组受者术后3年人存活率比较DBCD：脑-心双死亡器官捐赠

图3 两组受者术后3年肾存活率比较DBCD：脑-心双死亡器官捐赠

讨 论

国际公认器官主要来源有活体器官捐献、脑死亡器官捐献(DBD)及心死亡器官捐献(DCD)。随着我国公民逝世后器官捐赠工作的逐步开展，在国内，公民逝世后器官捐献将会逐渐取代以往我国传统的器官来源成为我国捐献器官的主要来源[3-6]。DBD器官是最佳的移植器官来源，也是国际上最多采用的捐献模式[7-9]，但我国脑死亡尚未立法，我们中心仍倾向于采用中国三类(DBCD)捐献模式，尤其在我中心捐献工作开展早期，为避免触及法律盲区，几乎均采用此种捐献模式。

虽然这类供者的器官质量低于脑死亡供者，但是国际上大量研究表明，采用可控制的心脏死亡供者所捐献的肾脏(Maastricht标准Ⅲ)，移植后虽然受者DGF发生率较接受脑死亡供肾者高，维持期SCr水平亦较接受脑死亡供肾者高，但其长期存活率与接受脑死亡供肾者无统计学差异[9]。

本研究结果表明，与传统尸体肾移植相比，DBCD肾移植术后DGF的发生率显著升高。这可能是由于DBCD供体在ICU期间的低血压损害，或大量应用多巴胺及去甲肾上腺素的血管活性药物所致肾损害及最后获取器官前停用呼吸机支持后低血压，低血氧所致器官损害有关[10-11]。此外，DBCD肾移植供者的原发病，尤其是供者由于脑血管意外死亡时，往往合并血管病变，在重度脑外伤的患者，有的合并重度贫血，高血钠等这些都是导致术后DGF的高危因素[10-11]。

DBCD肾移植术后的感染发生率也显著升高，这可能是由于DBCD供体在ICU期间容易合并医源性感染有密切关系。DBCD供者处于昏迷状态，卧床、免疫力低下、使用呼吸机，供者在ICU治疗时间过久、抗生素的不当使用、留置导尿管时间长以及各种插管通道易导致外源性感染，甚至导致真菌感染。我们有1例DBCD供肾的受体，肾动脉吻合口破裂出血，吻合口处病检发现毛霉菌感染，其同一供体的另一供肾的受体恢复顺利，但因供肝肝动脉亦发生破裂出血，吻合口也检出毛霉菌感染，就要高度怀疑肝肾受体的毛霉菌感染来自供体本身。

DBCD组早期的eGFR要显著低于传统尸肾组，这与围手术期DBCD肾移植术后DGF的发生率显著较高相一致，1月之后至术后3年随访，两组eGFR不再有显著性差异，显示DBCD肾移植的长期疗效与传统尸体肾移植相当。远期并发症比较显示，肺部感染、泌尿系感染、排斥反应、糖尿病、高血压、高脂血症、新发肿瘤及CNI药物转换率等方面两组均无统计学差异。DBCD肾移植的人/肾3年随访存活率与传统尸体肾移植相当。国外DCD与脑死亡供肾相比较的研究结果也显示，两者长期的移植肾存活率的差异无统计学意义[10,12]。

我们的研究发现，短期观察，两组患者DGF和感染的发生率与尸体肾移植有差别，DBCD肾移植术后早期移植肾功能恢复不如传统尸体供肾，围手术期DGF及感染的发生率较高，我们要加强捐献前器官保护工作，减少此类并发症的发生。但从中长期随访来看，中长期并发症和人肾存活率无统计学差异，这证明只要临床医师应对此予以足够重视，术前充分了解DCD 供者情况，术后注意预防各种并发症，尤其是DGF及感染等并发症，降低DBCD供肾肾移植死亡率，度过围手术期后，从中长期结果来看，DBCD肾移植的疗效与传统尸体肾移植相当，DBCD供体肾移植仍能取得较为满意的结果，DBCD供肾可以作为替代传统尸体供肾的良好来源。当然，我国脑/心死亡供体工作的开展近年来虽得到了快速发展，但总的来说，开展时间不长，还缺乏中远期疗效观察的研究，本研究DBCD供体样本量偏少，更准确的结果仍需要增大DBCD供体样本量，进一步研究。

1 陈统清,林敏娃,孔耀中,等.中国三类器官捐赠供肾移植29例.中华器官移植杂志,2013,34(12):755-756.

2 Levey AS，Stevens LA，Schmid CH，et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate.Ann Intern Med,2009,150(9):604-612.

3 Yuan XP，Han M，Wang XP，et al.Kidney transplantation from cardiac death donors with terminal acute renal failure.Transplant Proc，2014,46(4):1057-1060

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5 雷学智，胡建敏，徐小龙，等.中国Ⅰ类器官捐献供肾与尸体供肾的术后早期效果比较.广东医学,2014,8(35):2522-2525.

6 韩明,王小平,袁小鹏,等.公民逝世后器官捐献130例临床分析.中华器官移植杂志,2014，35 (7):387-391.

7 Domínguez-Gil B，Haase-Kromwijk B，Van Leiden H，et a1.Current situation of donation after circulatory death in European countries.Transpl Int,2011,24(7),676-686.

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9 Summers DM，Johnson RJ，Hudson AJ，et al.Standardized deceased donor kidney donation rates in the UK reveal marked regional variation and highlight the potential for increasing kidney donation:a prospective cohort study.Br J Anaesth，2014,113 (1):83-90.

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11 Nagaraja P，Roberts GW，Stephens M，et al.Impact of expanded criteria variables on outcomes of kidney transplantation from donors after cardiac death.Transplantation,2015,99(1):226-231.

12 Bellingham JM，Santhanakrishnan C，Neidlinger N，et al.Donation after cardiac death:a 29-year experience.Surgery,2011,150(4):692-702.

(本文编辑 逸 沐)

A comparison of outcomes between donation after brain-cardiac death and cadaver donors transplants

DIWenjia,RANQing，ZHANGYu，DENGXiaofan，XIONGWei，DUYangchun,GUOPu，YANGHongji

ZHONGSanDivisionofTransplantation，TheSichuanProvincialpeople’sHospital，Chengdu610072，ChinaCorrespondingauthor:YANGHongji(E-mail:510860496@qq.com)

Objective：To compare outcomes between donation after brain-cardiac death(DBCD) and traditional deceased donor transplants within 3 years after transplant. Methodology：This was a single-center retrospective study of 24 cases of DBCD kidney transplantation performed in our hospital between November 2009 and January 2012，compared with 59 cases of traditional deceased kidney transplantation during the same period. The complications and effects within 3 years after transplant were compared between the two groups. Results：The incidence of delayed graft function(DGF)(33.3%vs11.9%，P<0.05) and incidence of infection(37.5%vs20.3%，P<0.05) in DBCD Group were significantly higher than those in traditional deceased donor Group.The eGFR levels of DBCD group were significantly lower than those of traditional deceased donor group on the postoperative day 7 and 14 (P<0.05)，but there were no differences in the eGFR levels 1 month,1 year,2 year and 3 year after transplantation between the two groups (P>0.05). The1-year,2-year and 3-year recipient/graft survival rate were 95.8%，87.5%，83.3% and 95.8%，83.3%，75.0% in DBCD group，and those were 98.3%，94.9%，88.1% and 96.6%，93.2%，78.0% in traditional deceased donor group，respectively. There was no differences between the two groups. Conclusion：The long-term outcome of DBCD donors is similar to traditional deceased donors，despite of higher DGF and infection rate within preoperative period.

kidney transplantation donation after brain-cardiac death treatment outcome complication

国家自然基金项目(81072445)

四川省人民医院器官移植中心(成都，610072)

杨洪吉(E-mail：510860496@qq.com)

2015-01-28

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