医药级二硫代二苯并噻唑的合成

郑晓迪，刘福胜，宋修艳

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 266042)

二硫代二苯并噻唑俗称促进剂DM，是天然橡胶、合成橡胶和再生橡胶的通用型硫化促进剂，广泛用于制造轮胎、胶管、胶鞋、胶布等工业制品。高纯度的医药级DM是制造头孢类消炎药和β-内酰胺的重要医药中间体[1]。文献中报道的有关DM的合成大都以合成橡胶促进剂用的DM为主，通常是以2-巯基苯并噻唑(促进剂M)为原料，利用氧化剂氧化得到。使用的氧化剂有亚硝酸钠、次氯酸钠、氯气、氧气、溴酸钾、过氧化氢等[1-6]，氧化剂不同，产品收率和纯度也不同。上述方法得到的产品的纯度、初熔点和堆积密度等主要技术指标不能满足医药级DM的特殊要求。为了制得纯度高的DM产品，翟建国[7]采用甲苯为溶剂，通过重结晶法对橡胶促进剂DM进行纯化，其缺点是由于DM溶解度较小导致甲苯用量大、损耗高，生产成本高，另外甲苯有毒，对生产人员和环境不利。Syed等人[8]提出在CsF-Celite固体碱存在下，以乙腈为溶剂，利用氧气氧化制备DM，其缺点是CsF-Celite和乙腈的价格较高，并且乙腈的毒性较大，因此不利于大规模生产。本实验以价廉低毒的乙醇水溶液为反应介质，采用过氧化氢为氧化剂，对医药级DM的制备进行了研究，通过优化加料过程和氧化反应过程，得到了较满意的研究结果，在较佳条件下，DM收率98%以上，熔点182 ℃，纯度达到98%，堆积密度在0.48 g/mL以上。

1 实验部分

1．1 试剂与仪器

2-巯基苯并噻唑(促进剂M)：工业品；质量分数95%乙醇：分析纯，天津市大茂化学试剂厂；质量分数30%过氧化氢：分析纯，莱阳经济技术开发区精细化工厂。

申光WRS-1C熔点仪：上海仪电物理光学仪器有限公司；Nicolet 510P FT-IR红外光谱仪：美国Nicolet公司；P1201高效液相色谱仪：柱号169，尺寸4.6 mm×220 mm，填料为Hyper 0DS2 C18，P230高压泵，DAD230 二极管阵列检测器，流动相100%甲醇，流量1.0 mL/min，检测波长275 nm。大连依利特分析仪器有限公司。

1．2 反应原理

该反应属自由基反应机理,通常不能完全反应，氧化过程如果得不到有效控制,会导致产品纯度不够、熔点不高，得不到高品质的DM。反应式如下。

1．3 实验步骤

将一定量的溶剂和促进剂M加入到带有机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的四口反应器中，在搅拌下，加热升温到反应温度，缓慢滴加过氧化氢氧化剂，加完后保温反应一定时间，过滤，水洗，干燥得白色固体，计算收率。采用液相色谱测定产品纯度，同时测定其初熔点和堆积密度。

2 结果与讨论

2．1 反应温度的影响

加料时间3 h，反应时间3 h，物料配比n(M)∶n(H2O2)=2∶1.3，V(溶剂)∶m(M)=3.5 mL/g。考察反应温度对收率、初熔点、堆积密度的影响，结果见表1。

表1 反应温度的影响

由表1可知，反应温度对产品收率影响不大；随反应温度的升高，初熔点先升高后降低；堆积密度先增大后减小。主要因为反应温度逐渐升高，反应速率加快，氧化反应进行比较完全。当反应温度过高，双氧水易分解，促进剂M氧化不完全，反应选择性差，生成杂质，使产品熔点降低，堆积密度减小。综上可知，35 ℃为最佳反应温度。

2．2 加料时间的影响

反应温度35 ℃，反应时间3 h，物料配比n(M)∶n(H2O2)=2∶1.3，V(溶剂)∶m(M)=3.5 mL/g。考察加料时间对收率、初熔点、堆积密度的影响，结果见表2。

表2 加料时间对收率的影响

由表2可知，加料时间对产品收率影响不大；随着加料时间的增加，初熔点先升高，当加料时间为3 h后，初熔点基本不变；堆积密度先增大后减小。主要是因为加料时间增长，反应物充分混合，氧化完全，使初熔点和堆积密度增大。加料时间过长，产物生成缓慢，使堆积密度减小。因此，3 h是最佳加料时间。

2．3 反应时间的影响

反应温度35 ℃，加料时间3 h，物料配比n(M)∶n(H2O2)=2∶1.3，V(溶剂)∶m(M)=3.5 mL/g。考察反应时间对收率、初熔点、堆积密度的影响，结果见表3。

表3 反应时间对收率的影响

由表3可知，反应时间对产品收率影响不大；随着反应时间的增加，初熔点逐渐升高，反应时间为3 h后，初熔点基本不变；堆积密度先增大后减小。因为反应时间越长，氧化反应进行越完全，反应3 h后，原料基本完全反应。由于氧化剂过量，反应时间过长，容易引起过氧化反应，生成副产物，影响堆积密度。因此，3 h为最佳反应时间。

2．4 n(M)∶n(H2O2)的影响

反应温度35 ℃，加料时间3 h，反应时间3 h，V(溶剂)∶m(M)=3.5 mL/g。考察物料配比对收率，初熔点和堆积密度的影响，结果见表4。

表4 n(M)∶n(H2O2)对收率的影响

由表4可知：物料配比对产品收率影响不大；随着物料配比的增大，初熔点先升高后降低；堆积密度先增大后减小。主要是因为物料配比小，氧化剂量不足，原料M反应不完全，使初熔点和堆积密度减小；当氧化剂过多时，原料M易发生过氧化反应，副产物增多，使初熔点和堆积密度减小。因此，n(M)∶n(H2O2)=2∶1.3是最佳物料配比。

2．5 V(溶剂)∶m(M)的影响

反应温度35 ℃，加料时间3 h，反应时间3 h，物料配比n(M)∶n(H2O2)=2∶1.3。考察V(溶剂)∶m(M)对收率、初熔点和堆积密度的影响，结果见表5。

表5 V(溶剂)∶m(M)对收率的影响

由表5可知：随着溶剂的增多，收率逐渐减小。由于产物部分溶解在溶剂中使收率降低；随着溶剂用量的增加，初熔点先升高后缓慢降低。因为溶剂量少，M与氧化剂接触不充分，氧化不完全，易造成局部过氧化，使熔点和堆积密度降低。溶剂量过多会使产物间隙增大，造成初熔点和堆积密度减小。因此，V(溶剂)∶m(M)=3.5 mL/g为最佳溶剂用量。

2．6 较佳条件下重复性实验

在较佳条件下进行重复性实验，反应温度35 ℃，加料时间3 h，反应时间3 h，物料配比n(M)∶n(H2O2)=2∶1.3，V(溶剂)∶m(M)=3.5 mL/g。结果见表6。

表6 重复性实验

由表6可知：在较佳反应条件下，该反应有较好的重复性，产品收率在98%以上，初熔点在182 ℃以上，堆积密度在0.48 g/mL以上。

利用依利特高效液相色谱分析[9-10]对产品进行纯度分析，产品纯度高达98%。

2．7 DM的表征

采用溴化钾压片法测试，产品的红外光谱图见图1。

σ/cm-1图1 促进剂DM红外光谱图

3 结 论

(1) 采用H2O2为氧化剂，乙醇水溶液为反应介质，开发了一条2-巯基苯并噻唑直接氧化制备医药级DM工艺路线；

(2) 得到的较佳工艺条件为反应温度35 ℃，加料时间3 h，反应时间3 h，V(溶剂)∶m(M)=3.5 mL/g，物料配比n(M)∶n(H2O2) = 2∶1.3。产品收率≥98%，初熔点≥182 ℃，纯度≥98%，堆积密度≥0.48 g/mL。

[ 参 考 文 献 ]

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[3] Evans Brian J，Doi Joyce Takahashi，Musker Kenneth W.FNMR study of the reaction ofp-fluorobenzenethiol and disulfide with periodate and other selected oxidizing agents[J].J Org Chem，1990,55:2337-2377.

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[5] Wilfried Nolte Odenthal.Process for the preparation of dithiazolyl disulfides:US,6124467[P].2000-09-26.

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