多西他赛注射液生产所用过滤器及其相容性的研究

蔡 刚 龚小英

（四川汇宇制药有限公司，四川内江641400）

多西他赛注射液生产所用过滤器及其相容性的研究

蔡 刚 龚小英

（四川汇宇制药有限公司，四川内江641400）

根据多西他赛注射液转出方dossier介绍，对工艺进行了优化，并针对调查结果重点分析了生产过程中过滤器的应用状况，结果表明，密理博的PVDF滤芯满足要求。

多西他赛；过滤器；相容性；研究

0 引言

多西他赛注射液为赛诺菲·安万特研究开发的抗肿瘤注射剂，国内由江苏恒瑞制药有限公司完成首仿，临床主要用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗，也适用于以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

多西他赛注射液2009年被收入“国家基本医疗保险和工伤保险医疗药品目录”，在临床上得到了更广泛的使用。该品种2011年年销售金额为9.73亿人民币，2012年年销售金额为10.4亿人民币，2013年该品种的销售总金额为10.7亿人民币，仍保持一定的上升趋势。

四川汇宇制药有限公司已于2014年6月获得了MHRA的GMP认证证书，公司在欧洲拥有多西他赛、伊立替康等多个品种的上市许可证，并已在欧洲上市销售，让欧洲人用上了中国企业生产的抗肿瘤注射剂。我公司的多西他赛注射液为在欧洲取得上市许可证，在进行生产场地变更的技术转移过程中，对过滤器的选择进行了研究。

1 多西他赛注射液转出方dossier介绍

1.1 多西他赛注射液生产工艺流程

多西他赛注射液生产工艺流程包括：

（1）将处方量的原辅料加入到配液容器中至处方批量；

（2）连续搅拌至澄清；（3）药液经两道0.2μm尼龙材质过滤器除菌过滤；（4）过滤后药液灌装入经清洗除热原的管制瓶中，全加塞并轧盖后转入2～8℃存放。

1.2 多西他赛注射液质量标准中的有关物质要求

多西他赛注射液质量标准中的有关物质要求如表1所示。

表1 多西他赛注射液质量标准中的有关物质要求

2 工艺优化及结果

我公司根据dossier资料制定了优化方案，在生产中进行了10 L批量的工艺优化。优化过程中，使用了尼龙材质的除菌过滤器，在配液结束、过滤后、灌装前、中、后分别取样并进行了测试，第一次工艺优化（10 L）各阶段样品中杂质峰的统计数据如表2所示。从表2可以看出，除菌过滤后、灌装前、中、后的样品有关物质项目在保留时间约34 min出现了新的杂质。工艺优化灌装开始有关物质图谱如图1所示。

3 分析及调查

由于dossier资料中的工艺验证报告有除菌过滤器的验证报告，故先期排除了过滤器带来的影响。通过对原料药、辅料、存放时间、不同阶段样品及分析方法进行深入调查并取样测试后，又通过EP、USP方法对同样样品进行测试，排除了分析方法带来的误差；将原辅料分别测试并互相配伍后进行测试，排除了原辅料引入该杂质的可能；通过对样品存放不同时间进行测试，排除了样品不稳定产生杂质的可能。

表2 第一次工艺优化（10 L）各阶段样品中杂质峰的统计数据

图1 工艺优化灌装开始有关物质图谱

最终分析引起该杂质出现差异的最大区别是在过滤前后，故将存在的风险锁定于过滤器。

过滤器调查方法有以下3种：

（1）尼龙过滤器调查：

实验室条件下，按处方配制药液2，使用PallN66囊式过滤器，连接蠕动泵将药液进行循环过滤，在过滤器后端分别于0 h、1 h、2 h、3 h取样进行有关物质测试，测试结果如表3所示。使用PallN66滤芯与产品循环过滤1 h后有关物质图谱如图2所示。

此试验证明，药液与PallN66滤芯接触后导致了在保留时间内杂质峰的出现。

（2）使用不同材质过滤器进行调查：

鉴于PallN66滤芯与药液相互作用后出现明显杂质，我们对不同材质、不同供应商的滤芯进行了考察，即分别为3M的N66滤芯、PES滤芯和密理博的PVDF滤芯，新配制药液后分别进行循环过滤，结果证明，3M的N66滤芯也出现了该杂质，PES滤芯出现了微量的该杂质，而密理博的PVDF滤芯未出现该杂质，其测试结果如表4所示。

使用密理博PVDF滤芯时产品有关物质图谱如图3所示，使用3 MPES滤芯时产品有关物质图谱如图4所示。

表3 过滤器有关物质测试结果

图2 使用Pal l N 66滤芯与产品循环过滤1 h后有关物质图谱

（3）滤芯调查结论：

多西他赛注射液dossier工艺中选择PallN66滤芯进行除菌过滤，过滤器验证结果及产品PV皆满足要求。但是，公司在转移过程中，原辅料供应商皆发生了变更，导致了使用PallN66滤芯后保留时间在约34 min出现新杂质。经选用3M尼龙N66及PES滤芯和密理博的PVDF滤芯进行对比测试，结果表明，密理博的PVDF滤芯与公司现在确定的多西他赛注射液物料供应商下的产品配方相适应。

4 结语

在选定密理博的PVDF滤芯后，我公司委托实施了过滤器验证，且验证结果证明符合验证标准要求。

随后我们进行了产品工艺验证及稳定性考察，有关物质皆未出现保留时间34 min的异常峰，所有结果皆满足预定标准要求，产品工艺验证时灌装结束样品有关物质图谱如图5所示。

表4 不同材质过滤器测试结果

图3 使用密理博PV D F滤芯时产品有关物质图谱

图4 使用3 M PES滤芯时产品有关物质图谱

图5 产品工艺验证时灌装结束样品有关物质图谱

四川汇宇制药有限公司为取得多西他赛注射液在欧洲的上市许可证，在生产场地变更的技术转移过程中，对过滤器选择进行了成功验证。该产品已在欧洲上市销售，取得了较好的社会效益和经济效益。

2015-06-06

蔡刚（1977—），男，四川德阳人，工程师，研究方向：无菌化学制剂工艺及质量控制与管理、产品技术转移及GMP。