左甲状腺素钠治疗慢性心力衰竭的效果及对血清细胞因子的影响

占宏静 邝 山 陈秋霞 梁博闻 曾志宏 黄伟平

广东省东莞市东城医院药剂科，广东东莞 523007

慢性心力衰竭（CHF）是常见的心血管疾病，常伴有心血管系统血流动力学障碍及神经内分泌代谢功能紊乱。近年来随着对心力衰竭的发生、发展机制的研究不断深入，CHF的治疗概念已有本质的转变，已从改善血流动力学观点进展到生物学调整。心力衰竭时由于本身病变或其他原因引起的心脏前后负荷加重，诱导血清甲状腺素的异常和肿瘤坏死因子α（TNF-α）及血清白介素 6（IL-6）等炎症细胞因子的表达，从而进一步引起患者心肌损伤、心功能下降，最终导致心功能失代偿[1-3]。外源性补充甲状腺素能有效地阻断这种恶性循环，可明显改善患者心功能，是目前治疗CHF研究的热点。本研究通过口服小剂量左甲状腺素钠对CHF患者血清细胞因子的影响进行研究分析，取得满意的临床疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年6月～2014年11月于广东省东莞市东城医院（以下简称“我院”）心内科住院治疗的CHF患者40例，其中男23例，女17例，年龄35～68岁，平均（52.4±10.2）岁；冠心病 15例，高血压病 11例，扩张型心肌病8例，瓣膜心脏病6例；病程3个月～6年，平均（2.62±0.53）年。入选病例均符合美国心脏学会与美国心脏病协会制订的《慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中的诊断标准[4]，其中Ⅰ级12例，Ⅱ级18例，Ⅲ级10例，并排除以下病例：近期（＜3个月）有心肌梗死、严重不稳定型心绞痛、严重肝功能不全及感染性疾病者。所有病例均经过病史询问、体格检查、心脏B超检查等，存在心脏扩大、左心射血分数（LVEF）≤30%，且患者近期内未服用过可能干扰体内甲状腺素代谢的药物。根据患者意愿随机分为治疗组和对照组，每组各20例，两组患者年龄、性别、病程等方面经统计学处理，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，所有参与者均知情同意。

1.2 方法

两组患者给予相同的强心、利尿、扩张血管等基础疗法，治疗组在此基础上每日另加服左甲状腺素钠片（优甲乐，由德国Merck公司提供，批号：174134）治疗，12.5 μg/次，1 次/d，早晨顿服。 两组患者均持续治疗2周，2周为1个疗程，1个疗程结束后评价疗效。

1.3 血清标本采集及测定

所有患者禁食、禁酒12 h，于入院的第2天清晨空腹抽取肘正中静脉血4 mL，注入含有标准的依地酸二钠（EDTA-2Na）和抑肽酶的抗凝剂试管中混匀，标本采集后离心10 min分离血清，-20℃保存于冰箱中待测。血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、反三碘甲状腺原氨酸（rT3）采用放射免疫法，白介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）采用酶联免疫吸附法（ELISA）；治疗2周后，重新抽血1次检测上述生化指标。试剂盒由晶美生物工程（北京）有限公司提供，严格按照说明书操作。

彩用美国Philips公司HP SONOS 5500型彩色多普勒超声诊断仪测定两组患者治疗前后左室射血分数（LVEF）水平，并对比治疗效果。

1.4 疗效评价标准

显效：心功能改善Ⅱ级或以上；有效：心功能改善Ⅰ级；无效：心功能无改善或恶化。总有效率=显效率+有效率。

1.5 统计学方法

采用统计软件SPSS 11.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，组间均数比较用方差分析。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后 FT3、FT4、rT3、TNF-α、IL-6 水平的比较

经过2周抗心衰治疗后，两组患者血清FT3、FT4、rT3、TNF-α、IL-6水平均有不同程度的改善。与对照组相比，治疗组血清FT3水平增加更显著，rT3、TNF-α、IL-6水平降低幅度更明显（P＜0.05），而FT4水平变化不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后LVEF水平变化情况

治疗前两组患者LVEF水平差异无统计学意义（P＞0.05），经2周积极的抗心衰治疗后，所有患者LVEF水平有不同程度改善。与对照组比较，治疗组改善更显著，效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者治疗前后血清相关指标的变化比较（x±s）

表2 两组治疗前后左室射血分数的变化比较（%，x±s）

2.3 两组临床疗效比较

经2周抗心衰治疗后，两组患者心功能均有不同程度的改善，治疗组显效12例，有效6例，无效2例，总有效率为90.0%；对照组显效7例，有效8例，无效5例，总有效率为75.0%，治疗组总有效率明显高于对照组（P＜0.05），提示治疗组在改善心功能方面显著优于对照组。见表3。

表3 治疗组和对照组的临床疗效比较[n（%）]

2.4 安全性观察

治疗用药期间，两组患者血压、心率、基础代谢率均得到明显改善。治疗组少数患者出现第一心音增强，脉压增大，食欲改善，心率稍增加，但未发生心动过速。均未接到有其他严重并发症报道，无一例患者退出本研究。

3 讨论

CHF患者多伴有明显的神经内分泌改变，其中甲状腺激素的异常变化已受到重视，常表现为FT3降低，FT4下降或正常，rT3增加[5-6]。近年来随着分子细胞生物学的发展，对心力衰竭发生和发展所涉及的内皮损伤、炎症细胞浸润、血管壁退行性病变等研究逐步深入，使心力衰竭的治疗步入神经体液调节阶段。研究显示心力衰竭不仅是心血管病变，更是一系列的神经内分泌异常代谢参与了血液动力学紊乱及心脏重构过程。心力衰竭时血流动力学的异常、神经内分泌的过度激活、细胞因子功能紊乱，甲状腺功能改变，最终导致机体的炎性反应及多种病理损伤[7-9]。目前关于神经内分泌因子的指标研究很多，如：血清甲状腺素异常、TNF-α及血清IL-6等炎症细胞因子的表达，免疫及炎性反应通过这些炎症细胞因子参与了CHF病理进程，导致心肌局部及周围循环中均存在大量高表达的炎症介质，其表达水平与心力衰竭预后有密切相关。CHF时甲状腺素含量明显降低，其中以FT3、rT3变化最为显著，而补充左甲状腺素钠能恢复心肌细胞正常基因表达，改善CHF患者的心功能。

现代医学揭示CHF时甲状腺激素代谢发生了变化，而且心功能程度与甲状腺激素水平、细胞因子水平有明显的相关性。当前研究较多且与心力衰竭关系较密切的细胞因子rT3、TNF-α和IL-6水平是心力衰竭严重程度及心脏性死亡的预测指标，已成为大众广泛关注的热点[10-12]。血清FT3、FT4水平与患者心脏LVEF呈显著正相关，血清rT3、TNF-α、IL-6水平与患者LVEF呈显著负相关，即心功能越差的患者FT3、FT4水平越低，而rT3、TNF-α和IL-6水平越高，这与国外有关文献报道一致[13]。本研究结果表明，经2周积极的抗心衰治疗后，心力衰竭患者血清rT3、TNF-α和IL-6的浓度均有下降趋势，病死率也明显减少，且治疗组下降更显著（P＜0.05）。说明在常规治疗基础上联用小剂量左甲状腺素钠片治疗CHF，能有效地改善CHF患者的临床症状，阻止心力衰竭的发展，这可能与左甲状腺素钠具有稳定粥样斑块，减少冠状动脉硬化，改善心脏功能及阻断细胞炎症因子有关。

据相关文献报道，甲状腺素是预测心力衰竭患者住院率和短期内因心力衰竭恶化再次住院的一项独立指标，也可以作为CHF诊断和病情检测、指导用药的客观指标[14-16]。CHF患者体内神经内分泌长期激活，诱导血清FT3水平的降低，随着心功能级别的增高，甲状腺激素FT3水平降低幅度越明显。本研究结果显示，经2周抗心衰治疗后，患者随着心功能状态的好转，血清FT3的含量较治疗前明显上升，治疗组提升更显著。故可推测在常规治疗基础上联用小剂量左甲状腺素钠治疗CHF，不仅可纠正低T3综合征心力衰竭患者的FT3水平，而且可迅速纠正心力衰竭患者的血流动力学障碍，减轻心脏负荷以及过度激活的神经内分泌系统受到抑制；减少刺激血清细胞因子合成、分泌，控制心衰症状，使心功能得到明显改善。因此，小剂量左甲状腺素钠对心力衰竭患者短期治疗安全、有效，未见明显毒副作用。

CHF时体内多种细胞因子参与了神经内分泌过度激活，促使左心室扩大、降低左心室收缩能力和诱导细胞凋亡，最终导致心功能失代偿。左甲状腺素钠能明显改善CHF患者的血液动力学障碍及影响相关细胞因子活性，有利于纠正顽固性心力衰竭，缩短其疗程[17-21]。本研究结果显示，治疗组联用小剂量左甲状腺素钠治疗后，不仅能有效干预CHF时神经内分泌过度激活，纠正血动力学紊乱和减轻心肌损害，而且明显提高心力衰竭时患者的心功能，增加LVEF，减少室速、室性早搏的发生。至于其作用机制，可能与该药纠正了CHF患者的低甲状腺素水平状态，能有效地控制细胞因子的过度表达与抗炎细胞因子的失调；并通过抑制TNF-α和IL-6的产生而延缓心肌细胞凋亡，防止心肌重塑，改善心脏功能[22]。

总之，CHF患者在常规治疗基础上给予小剂量左甲状腺素钠治疗，可明显提高患者血清甲状腺素FT3水平，降低炎症细胞因子的异常表达。可见，短期内加服左甲状腺素钠明显增加LVEF，改善心功能，提高患者日常生活质量，改善CHF患者的预后，近期疗效较好；且服药方便，效果确切，用药范围广，药物价格低廉，可接受性强等优点，为CHF的治疗开阔了新的思路，值得临床推广应用。

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