耐碳青霉烯类大肠杆菌感染病人的临床治疗实践

钱春艳，陈 彦，陈学敏（江苏省常州市第一人民医院药事科，江苏 常州 213003）

耐碳青霉烯类大肠杆菌感染病人的临床治疗实践

钱春艳，陈 彦*，陈学敏（江苏省常州市第一人民医院药事科，江苏 常州 213003）

耐碳青霉烯类大肠杆菌；细菌感染；药学服务

碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）是一组肠道杆菌，此类细菌之所以被称为“超级细菌”，是因为它们对于很多新的抗生素都有耐药性，感染者死亡率非常高［1］。临床医师在面临这一类细菌感染的时候，往往在抗菌药物治疗方案的制定方面感到非常棘手。作者作为临床药师参与1例CRE感染病人的抗菌药物治疗方案的制定，就此展开分析讨论。

1 病例摘要

女性病人，77岁，因“右上腹痛1周，伴小便黄”入院。入院前1周进食油腻食物后出现上腹部胀痛不适，向右侧背部放射，伴畏寒发热，渐觉眼睛、皮肤发黄，小便发黄，在当地医院诊断为“急性胆管炎”，以头孢他啶联合左氧氟沙星抗感染治疗后未见好转，遂于2013-05-18至常州市第一人民医院以“急性胆管炎，梗阻性黄疸”之诊断入院。入院后先后予哌拉西林钠/他唑巴坦钠、奥硝唑抗感染治疗，以及消旋山莨菪碱等解痉治疗；行内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）后，见十二指肠乳头占位，胆总管扩张，急性胆管炎，于2013-05-26行胰十二指肠切除术。术后第2天（d 2，入院d 11）病人出现高热，体温最高达40℃，血常规：WBC 26.4×109/L，中性粒细胞0.956。考虑病人发生术后腹腔感染，在留取血培养以及引流液等病原学标本检查后，将抗菌药物经验性调整为比阿培南（0.3g，q8h）联合阿奇霉素（500mg，qd），病人仍持续高热3d，体温最高达39℃，效果不佳。2013-06-01见2次血培养结果，均提示CRE生长，药敏试验提示全耐药；引流液培养也提示存在CRE，药敏试验提示仅对环丙沙星、左氧氟沙星、氯霉素及阿米卡星等敏感。

临床药师与医师讨论病人病情，考虑病人血培养与腹腔引流液培养结果均提示为CRE生长，结合病人为腹腔手术术后感染，且有长时间应用抗菌药物史，术后曾入住监护病房，存在CRE感染的高危因素，排除污染可能后，该病人院内感染的病原体应该是可信的，治疗应以针对CRE为主。药师参与治疗方案的调整，建议注射用比阿培南剂量加大，由0.3g，q8h增加为0.3g，q6h（维持3h微泵注入）；并联合左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5g，qd）进行抗感染治疗，再次留取血及引流液培养。住院期间所用的抗菌药物见表1。文献报道针对此类难治性感染，除积极抗菌治疗外，还需要去除感染的危险因素，如及时拔除导管、引流脓肿、协助排痰等［2］。2013-06-02开始采用该方案治疗，并尽量保持导管清洁及引流通畅。治疗3d后病人体温逐渐恢复正常，WBC、中性粒细胞、C-反应蛋白和降钙素原等炎症指标逐渐下降（见表2），血培养为阴性，说明治疗有效。2013-06-21，病人一般情况尚可，引流液渐少，拔除引流管并准予出院，出院后继续口服左氧氟沙星0.5g，qd×8d。

表1 住院期间所用的抗菌药物

表2 体温及炎症相关实验室检查结果

2 临床药师参与临床治疗方案的分析

病人在胰十二指肠切除术后出现高热，合并有炎症指标的显著升高，考虑院内感染可能性大。院内感染中，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等是最常见的病原菌，并以多重耐药菌株引起的感染为显著特点。两次血培养均提示CRE生长，药敏提示全耐药；引流液同时也培养出CRE，药敏提示仅对环丙沙星、左氧氟沙星、氯霉素及阿米卡星敏感。因此对抗菌药物的选择和使用提出了较高的要求，药师从以下三方面出发，制定给药方案。

2.1 由病原菌及药敏结果出发，选择抗菌药物 金属β-内酰胺酶能水解包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等底物，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。针对重度和严重感染，需根据药敏试验测定结果，选择敏感或相对敏感的抗菌药物联合用药，如以替加环素联合多黏菌素、多黏菌素联合碳青霉烯类、氟喹诺酮类联合碳青霉烯类等［1，2］。该病人血培养及腹腔引流液培养均提示为CRE生长，药敏试验显示对左氧氟沙星敏感，故药师建议选择碳青霉烯类联合左氧氟沙星进行抗感染治疗。

2.2 以联合用药方案为出发点，确定给药剂量 该病人属于重度感染，考虑细菌的耐药性问题，在联合给药时，剂量宜大。故建议使用左氧氟沙星0.5g，qd联合比阿培南0.3g，q6h，两药用量均为国内报道的最大剂量。虽然国外报道左氧氟沙星可以用至0.75g/d［3］，但在国内还没有循证医学的依据表明可以将该药剂量增大至0.75g/d。而根据药品说明书，比阿培南的最大日剂量为1.2g，并从该药属于时间依赖性抗菌药物的角度考虑，采用q6h的给药频次更为适宜。由于此病人为77岁老人，两药均经肾脏排泄，且给药剂量都很大，需定期监测肾功能。

2.3 根据PK/PD原理，改进药物的给药方式 抗菌药物治疗的主要目标是能够有效杀灭病原菌，碳青霉烯类的主要药效学参数为药物浓度高于最低抑菌浓度的时间（t＞MIC），t＞MIC应达到给药间隔的40%以上。根据PK/PD能够优化该类抗菌药物的给药方案，使t＞MIC最大化。根据蒙特卡洛模拟，增加给药剂量、缩短给药间隔和延长输注时间是提高其疗效的3种策略［4］。其中，持续静脉输注是目前碳青霉烯类的最佳给药方案。有研究表明，碳青霉烯类药物的疗效，随着静脉输注时间的增加而提高［5］。针对比阿培南延时输注的研究较少，但仍有研究支持该药用延时输注的方式能取得更好的疗效。根据药动学研究结果，药师建议采用增加给药剂量并延时输注的给药方案进行治疗，以此提高碳青霉烯类抗菌药物的临床疗效，选择比阿培南0.3g，q6h，维持静滴3h进行治疗。

3 总 结

CRE是临床少见的耐药菌，产碳青霉烯酶是其最主要的耐药机制［6］。针对该类难治病原体引起的感染，应依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物，并去除感染危险因素。临床药师需要运用专业知识协助临床医师做好药物的筛选，要关注抗菌药物的新动向和新用法。只有不断地积累知识，综合运用药动学、药效学、药物治疗学等知识，才能协助医师修改治疗方案。作者在参与此例重度CRE院内感染治疗方案制定的过程中，灵活运用了药物PK/PD理论，改善了临床预后，使病人从中获益，值得临床推广。

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R978.1，R969.3 ［

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］ 1671-2838（2015）04-0313-03

10.5428/pcar20150424

2014-08-19

］ 2015-05-08

钱春艳（女），副主任药师.

E-mail：helenaries81325@sina.com

陈 彦，E-mail：cy95139@sina.com

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［本文编辑］贡沁燕