儿童孤独症围孕期危险因素的1∶1配对病例对照研究＊

李 侠， 凌子羽， 王建敏， 杨少萍， 覃媛媛， 谢胜男， 杨森焙， 张 静△

1华中科技大学同济医学院公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，武汉430030

2武汉市妇女儿童医疗保健中心，武汉430016

调查研究

儿童孤独症围孕期危险因素的1∶1配对病例对照研究＊

李 侠1， 凌子羽1， 王建敏1， 杨少萍2， 覃媛媛1， 谢胜男1， 杨森焙1， 张 静1△

1华中科技大学同济医学院公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，武汉430030

2武汉市妇女儿童医疗保健中心，武汉430016

目的 探讨儿童孤独症的围孕期危险因素。方法 采用1∶1配比的病例对照研究方法，选取国内多家医疗保健机构确诊的181例1～5岁孤独症患儿及与其地区、年龄、性别相匹配的181例健康儿童分别作为病例组和对照组。采用自行设计的《儿童行为及相关因素调查表》对儿童的主要监护人进行妊娠期相关因素的回顾性调查。利用SPSS 18.0统计软件进行条件Logistic回归分析，计算优势比（OR）和95%置信区间（CI）。结果 儿童孤独症与早产（OR＝6.92，95%CI＝1.80～26.67）、经产妇（OR＝2.29，95%CI＝1.14～4.58）、孕前／孕早期补充叶酸（OR＝0.07，95%CI＝0.01～0.41）、孕早期精神刺激（OR＝16.16，95%CI＝3.37～77.45）、孕早期患病（OR＝9.74，95%CI＝1.77～53.52）、孕中期产检异常（OR＝6.00，95%CI＝1.03～34.80）和孕晚期住院安胎（OR＝3.15，95%CI＝1.36～7.29）等存在相关性。结论 母亲围孕期叶酸补充、精神刺激、患病、住院安胎等因素可在一定程度上影响儿童孤独症发生的风险。

儿童孤独症； 围孕期； 危险因素； 病例对照研究

孤独症（autism）是一种病因尚不明了的精神发育障碍疾病，目前世界范围内人群发病率约1%［1］，中国上升趋势明显［2－4］。儿童孤独症多起病于婴幼儿期，预后较差，严重影响儿童认知、行为和心理发育，给家庭和社会造成了沉重负担［5－7］，已成为严重的公共卫生问题［8］。遗传和环境因素交互作用可增加孤独症发病风险［9］。本研究旨在探究影响儿童孤独症的围孕期相关因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选自国内多家医疗保健机构收治的符合美国DsM2-Ⅳ儿童孤独症诊断标准的181例1～5岁孤独症患儿作为病例组，及在相同机构随机选取的与患儿年龄相差不超过3个月、性别相同的181例健康儿童作为对照组。

1.2 研究方法

采用1∶1配比的病例对照研究方法。采用自行设计的《儿童行为及相关因素调查表》对病例组和对照组儿童的主要监护人进行回顾性调查，内容主要包括:①儿童的一般情况；②儿童母亲围孕期情况（病毒感染、精神刺激、患病、伤害、接触有害物质、产检情况及住院安胎等）；③儿童家庭基本情况、发育情况和行为表现等。

1.3 相关变量定义

①精神刺激:指母亲孕早期发生过与他人激烈冲突、亲友病重、工作挫折等导致不愉快情绪的事件；②妊娠期患病:在妊娠期间患有心脏病、高血压、糖尿病、肝炎和肾炎等疾病；③孕期增重:根据美国医学研究院（IOM）2009年推荐并经验证适宜中国人群的妊娠妇女孕期增重标准而划分为消瘦、正常、超重和肥胖［10－11］；④伤害:经医疗单位诊断为某一类损伤或因损伤请假（休学、休工、休息）1d以上［12］。

1.4 统计学分析

对所有问卷进行统一编码，利用Epidata3.1软件建立数据库并进行双份录入，运用SPSS 18.0软件对数据进行统计描述和条件Logistic回归分析，计算优势比（OR）和95%置信区间（CI）。

2 结果

2.1 一般情况

共调查5岁以下（12～60个月）儿童181对，其中男童158对（87.29%），女童23对（12.71%），男女性别比为6.87∶1。孤独症病例组与健康对照组具有均衡可比性，年龄和性别均无统计学差异（均P＞0.05）。详见表1。

表1 两组儿童的年龄分布Table1 Distribution of the age of children in two groups

在α＝0.1水平，运用单因素条件Logistic回归对母亲妊娠期的31个相关因素进行分析，初筛出12个可疑危险因素，包括:早产，孕期增重，经产妇，孕前／孕早期补充叶酸，孕早期的精神刺激、患病、伤害，孕中期的吸烟／被动吸烟、产检异常，孕晚期的产检异常、伤害、住院安胎，其余因素差异无统计学意义（P＞0.1）。变量赋值说明和分析结果详见表2和表3。

表2 变量赋值说明Table2 Variable assignment

续表

表3 妊娠期危险因素的单因素分析Table3 Univariate analysis of risk factors during pregnancy

2.3 多因素分析

选取单因素分析中有意义的12个因素进行多因素条件Logistic逐步回归分析（入选标准sle＝0.05，剔除标准sls＝0.05），结果显示，孕前／孕早期补充叶酸（OR＝0.07，95%CI＝0.01～0.41）、孕早期精神刺激（OR＝16.16，95%CI＝3.37～77.45）和患病（OR＝9.74，95%CI＝1.77～53.52）、孕中期产检异常（OR＝6.00，95%CI＝1.03～34.80）、孕晚期住院安胎（OR＝3.15，95%CI＝1.36～7.29）、早产（OR＝6.92，95%CI＝1.80～26.67）、经产妇（OR＝2.29，95%CI＝1.14～4.58）与儿童孤独症的发生有一定关联。详见表4。

表4 妊娠期危险因素的多因素分析Table4 Multivariate analysis of risk factors during pregnancy

3 讨论

孤独症是我国儿童精神致残的首要原因，严重危害儿童健康。既往研究发现妊娠期并发症、暴露于药物、父母年龄等围孕期因素影响儿童的神经发育，增加孤独症的患病风险［13］。本次研究结果提示孕前／孕早期补充叶酸、孕早期精神刺激和患病、孕中期产检异常、孕晚期住院安胎、早产、经产妇与儿童孤独症发生有一定关联。

3.1 孕前／孕早期补充叶酸与儿童孤独症的关系

叶酸可通过促进神经干细胞（NSCSS）增殖及向神经元分化［14］，加强氨基丁酸A型受体的表达，影响胎儿的神经系统发育，进而影响孤独症的发生［15］，而表观遗传改变导致的叶酸代谢障碍，可增加儿童患孤独症的易感性［16－17］。叶酸与孤独症发生之间的机制复杂，其保护作用机制尚未完全明了。有研究发现怀孕前或怀孕早期适量补充叶酸，可减少儿童对孤独症的易感性［18］，本次研究得到了进一步证实（OR＝0.07，95%CI＝0.01～0.41）。

3.2 母亲孕早期精神刺激与儿童孤独症的关系

本次研究发现母亲孕早期的精神刺激（OR＝16.16，95%CI＝3.37～77.45）与儿童孤独症存在较强关联。据报道孤独症儿童的母亲更多伴有孕期的情绪紧张、焦虑或抑郁，孕期暴露于环境或社会压力可导致儿童孤独症发病的风险增加［19－22］。分析其原因，可能由于压力增加机体促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的分泌［23］，体内肾上腺素水平的升高导致胎盘血管收缩，影响胎儿的脑血流量，或CRH直接干扰血脑屏障，通过免疫细胞激活，使神经毒素进入大脑，产生炎症反应，导致孤独症的发生［24－25］。

3.3 母亲孕早期患病与儿童孤独症的关系

本研究发现孕早期患病的母亲其儿童孤独症的发生率明显高于对照组（OR＝9.74，95%CI＝1.77～53.52）。妊娠期合并症可使胎儿血供不足、糖代谢紊乱，引起神经系统发育迟缓和损伤，使其子代后天发生孤独症的概率增加［26－27］。

3.4 孕中期产检异常与儿童孤独症的关系

本次研究发现，母亲在孕中期产检时发现羊水异常、宫内缺氧等异常情况的子代发生孤独症的风险增加（OR＝6.00，95%CI＝1.03～34.80）。胎儿缺氧可导致脑部神经损伤，激活体内多巴胺能神经元活性，使血液中多巴胺含量升高，是孤独症的重要危险因素［28－29］。也有研究发现孤独症儿童羊水中炎性细胞因子水平显著高于正常儿童［30］，而动物实验表明，羊水感染会引起与孤独症有关的神经发育相关基因HGF表达减少［29］。

3.5 孕晚期住院安胎、早产与儿童孤独症的关系

本研究孤独症组母亲孕晚期住院安胎（OR＝3.15，95%CI＝1.36～7.29）、早产（OR＝6.92，95% CI＝1.80～26.67）明显多于健康组，提示孕晚期母亲住院安胎、早产可能与儿童孤独症发病有一定关系，与既往报道相似［31－32］。胎儿早产在子宫内发育时间不充分，可能影响神经系统的发育。住院安胎常使用的β受体激动剂类药物，可引起胎儿神经系统发育异常［33］，早产儿的母亲更多会有住院安胎行为［34］，增加了儿童孤独症患病风险。此外，本次研究还发现经产妇子代发生孤独症的风险增加（OR＝2.29，95%CI＝1.14～4.58）。

本研究采取严格配对的病例对照设计，有效提高了检验效率。对妊娠期因素进行孕早期、孕中期和孕晚期的明确划分，通过比较不同孕期的影响因素在病例组和对照组中的发生率，发现了影响孤独症发病的因素和作用的关键时期，有助于儿童孤独症的早期发现和干预。分析孕早期患病具体病种和产检异常具体情况的危险度尚待进一步加大样本量的更深入研究。

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（2014－11－27 收稿）

Periconceptional Risk Factors for Childhood Autism:A1∶1 Matched Case-control Study

Li Xia，Ling Ziyu，Wang Jianmin et al
Department of Maternal and Child Health Care，School of Public Health，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

Objective To explore the periconceptional risk factors for childhood autism.Methods A 1∶1matched casecontrol study method was used.A total of 181children who were diagnosed as having autism in health care institutes in China and at age of 1to 5were recruited in the study and designated as case group.The same number of age-，region-，and sex-matched children served as control group.The main guardians of these children were interviewed for the related factors during pregnancy by using a self-designed questionnaire（Child Behavior and Related Factor Rating Scale）.Conditional logistic regression analysis was conducted by using SPSS 18.0software，and the hazard ratio（OR）and 95%confidence interval（CI）were obtained.Results Childhood autism was associated with preterm birth（OR＝6.92，95%CI＝1.80－26.67），multiparous women（OR＝2.29，95% CI＝1.14－4.58），folic acid supplementation in pre-pregnancy or early pregnancy（OR＝0.07，95%CI＝0.01－0.41），mental stimulation in early pregnancy（OR＝16.16，95%CI＝3.37－77.45），developing diseases in early pregnancy（OR＝9.74，95%CI＝1.77－53.52），abnormal prenatal examination results during the second trimester（OR＝6.00，95%CI＝1.03－34.80）and tocolysis in the late pregnancy（OR＝3.15，95%CI＝1.36－7.29）.Conclusion Factors including folic acid supplementation in pre-pregnancy or early pregnancy，mental stimulation in early pregnancy，developing diseases in early pregnancy，and tocolysis in late pregnancy may increase the risk of developing childhood autism to some extent.

childhood autism； periconceptional period； risk factors； case-control study

R749.4

10.3870／j.issn.1672-0741.2015.03.026

＊国家自然科学基金资助项目（No.81273084）

李 侠，女，1988年生，医学硕士，E-mail:lixia0660＠qq.com△通讯作者，Corresponding author，E-mail:fyebzj＠126.com