胆酸预防脂肪代谢障碍患者肝脂肪变的临床研究

李世清 周晓晴 杜宗汉

肝脂肪变是脂肪代谢障碍患者常见的并发症，晚期能引起肝硬化。目前还没有哪种方法被证明能有效治疗肝脂肪变［1］。曾经一系列的药物被研究用来治疗肝脂肪变，包括熊去氧胆酸、胰岛素增敏剂(二甲双胍和噻唑烷二酮类药物)、维生素E、三甲基甘氨酸和普罗布考［2，3］。但到目前为止，仅发现维生素E能改善肝脂肪变患者的组织学结构［3］。然而这些研究结果都未经重复试验证实，维生素E也因会增加患者死亡率而被限制使用［4］。胆酸对血清和肝脏的甘油三酯代谢具有重要作用，可以使高脂血症患者的血清甘油三酯降低达29%［5］。近期有报道提示胆酸是法尼酯衍生物X(farnesoid × receptor，FXR)受体的一种天然内生配体，两者结合后可使尤其是小异源二聚体伴侣受体，并影响肝细胞内甘油三酯代谢［6］。为此，我们对83名脂肪代谢障碍患者使用胆酸治疗预防肝脂肪变的发生作回顾性分析，评估胆酸在治疗过程中的疗效和安全性。

资料和方法

一、一般资料

选择2012年1月份至2014年1月份期间在南充市中心医院消化内科就诊的脂肪代谢障碍患者，记录患者的性别、年龄、肝脏甘油三酯含量、ALT、AST、GGT和血清甘油三酯等资料进行回顾性分析。

二、研究对象入选标准和排除标准

(一)入选标准 年龄10～70岁，经临床诊断标准诊断为脂肪代谢障碍:肝脏氢质子磁共振波谱(protonmagneticresonancespectroscopy，1H-MRS)检查示肝脏甘油三酯含量占肝脏量＞5.6%，每周酒精摄入量不超过40 g。

(二)排除标准 ①其他肝脏疾病如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆道梗阻、Wilson’s病、血色素沉着病或α-1抗胰蛋白酶缺乏症)患者;②长期服用可致肝脂肪变的药物:类固醇激素、大剂量雌激素、钙通道阻滞剂、甲氨蝶呤、胺碘酮、柳氮磺砒啶、萘普生;③失代偿期肝病;④原发性肝细胞癌;⑤充血性心衰、脑血管疾病、呼吸衰竭、肾功能衰竭(血清肌酐＞2 mg/dL)、急性胰腺炎、器官移植、精神病和其他恶性肿瘤;⑥HIV感染者;⑦妊娠或哺乳期妇女;⑧对胆酸过敏患者。

三、治疗经过

所有患者均签署治疗知情同意书，告知可能出现的疗效和并发症及应对措施，研究方案获得南充市中心医院伦理委员会的批准。所有患者在治疗前均检测相关指标(肝脏甘油三酯含量，血清 ALT、AST、GGT、和甘油三酯)作为基线，经胆酸(15 mg/kg/day，分2次口服/天)治疗3月、6月后分别复查相关指标。

四、肝脏甘油三酯含量测定方法

MR氢质子波谱(1H-MRS)是一种快速、安全、无创性获得活体生理及病理物质代谢的检查方法，近年来被用于脂肪肝病的脂质定量诊断，可以直接测定肝内甘油三酯含量。所有患者的肝脏甘油三酯定量测定均由经验丰富的影像科医生完成。

五、统计学方法

所有数据采用SPSS 17.0软件包进行分析。连续性变量(年龄、体重指数等)用均数±标准差表示。计数资料采用t检验或μ检验，P＜0.05有统计学意义。

结 果

一、一般资料

2012年1月份至2014年1月份期间共纳入83例符合纳入标准的患者，其中男54例、女29例，平均年龄为37±13.57岁(19～78岁)，最后一例患者的相关检测完成于2014年7月。

二、胆酸治疗前后相关指标的比较

经胆酸治疗3月和6月后，与治疗前相比，肝脏甘油三酯含量虽然有所下降，却无统计学意义(18.7% ±5.2%，13.5% ± 7.2%，15.9% ± 5.8%;P ＞ 0.05)。其他指标如体重、血糖、血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、AST、ALT、GGT的变化均无统计学意义(P ＜0.05)，见表1。

三、胆酸治疗的药物耐受性和副作用

83例患者经胆酸治疗后除9例出现轻中度腹泻和胃肠胀气外，耐受性总体较好。6例中度腹泻和胃肠胀气患者经胆酸减量至5～10 mg/kg/d后症状缓解，继续接受预定治疗，另外3例轻度腹泻患者未经调整药物剂量而在1至2周内症状自然缓解。所有患者在试验期间未出现影响试验进行的严重副反应。

表1 胆酸治疗前后相关指标的比较

讨 论

本研究开始前，根据Watanabe等的研究报道结果:用0.5%浓度的胆酸喂养小鼠3周后可使肝脏甘油三酯(triglyceride，TG)量降低超过 50%［7］，我们假设胆酸能降低人类肝脏的甘油三酯含量。胆酸治疗可以修复脂肪变肝脏的形态至正常，减少苏木精和伊红染色后的着色，其主要机制是通过SHP和肝脏FXR的介导而下调胆固醇调节元件结合蛋白1c(sterol regulatory element binding protein 1c，SREBP-1c)的表达［7］。近期的一项小鼠实验研究报道也得出同样结论［8］。然而，本研究在对肝脏甘油三酯含量明显升高的脂肪代谢障碍患者使用胆酸治疗后却未得出肝脂肪变改善的结果。

Adorini等的研究结果提示胆酸可以通过激活受胆酸调节的激素核受体 FXR来治疗肝脂肪变［9］。FXR缺陷小鼠的肝脏表型和脂肪性肝炎患者相似，都有显著的肝脏甘油三酯沉积［10］。氮杂并吲哚XL335(WAY-362450)是一种强效、选择性激活FXR的口服制剂，可以预防缺乏蛋氨酸和胆碱饲养的小鼠发生肝脂肪变［11］。然而，WAY-362450的肝脏保护作用在FXR缺陷小鼠未能得以实现，这说明了FXR的功能在肝脏保护方面的重要性［11］。

FXR被激活后会改变多种基因包括脂质代谢相关基因的表达，例如上调载脂蛋白C-Ⅰ、载脂蛋白C-Ⅱ、载脂蛋白C-Ⅳ、载脂蛋白E、脂酸合酶和过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor，PPAR)，下调载脂蛋白 A-Ⅰ、载脂蛋白 C-Ⅲ和 SREBP-1c［7，12］。在 FXR 被激活的基础上所有这些改变将会减少肝脂肪变的发生和降低血清甘油三酯浓度。

FXR基因敲除小鼠的研究显示FXR参与胰岛素信号通路的调节，并能改善胰岛素抵抗现象和糖异生，就像调节甘油三酯、游离脂肪酸和脂质水平一样［13］。这补充说明了胆酸应用于慢性肝脏疾病患者临床试验的基本原理。在这些患者中，胰岛素抵抗是发展为肝硬化的主要危险因素，例如非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎［9］。

有研究报道显示胆酸可以降低轻中度高甘油三酯血症患者的血清甘油三酯水平。Angelin等的研究结果显示:8例中度高甘油三酯血症患者服用胆酸(15mg/kg/d)三个月后有6例患者血清甘油三酯水平下降，与胆酸治疗前相比，治疗后血浆甘油三酯下降16%(283 ± 27 mg/dL，239 ± 18 mg/dL，P ＜ 0.05)［5］。然而，Einarsson等的研究结果显示胆酸运用于2a型高脂血症患者后血浆甘油三酯水平变化差异无统计学意义［14］，但该项研究仅包含5名患者，其结果具有一定偏倚。

虽然鹅脱氧胆酸比胆酸能更有效激活FXR并降低血清甘油三酯，但由于胆酸较好的耐受性和较小的肝毒性而更常用于临床［15］。胆酸因于1994年应用于美国辛辛那提儿童医院先天性胆汁酸代谢障碍患者未出现任何副作用而逐渐应用于临床［16］。另外，先前有研究报道表明高剂量胆酸(20 mg/kg/d)可应用于成年胆石症患者的溶石治疗［17］，并能有效降低轻中度高甘油三酯血症患者的血浆甘油三酯水平，出现的副作用主要是轻度腹泻。本研究结果表明患者经胆酸治疗后虽然有个别患者抱怨有轻度胃肠道反应，但未出现其他明显副作用，也无明显肝毒性，耐受性较好。

本研究结果显示胆酸未能有效降低经1H-MRS测定的肝脏甘油三酯含量，其可能原因有以下几点:第一，脂肪代谢障碍患者发生肝脂肪变可能有不同的病理生理学机制［18］，例如未涉及FXR下调的机制，从而使胆酸治疗不能发挥作用;第二，由于所有患者都未经肝组织活检来，胆酸治疗后肝脏组织学结构也许有所改善，但却未表现出肝脏甘油三酯含量下降［19］;第三，可能胆酸不能较好地激活FXR，其他一些FXR强效激活剂如奥贝胆酸(与FXR的亲和力是鹅脱氧胆酸的 100倍)、异恶唑衍生物 GW4064、MFA-1和fexaramine(吡唑啶二酮类化合物)也许能有效治疗肝脂肪变［20］。总之，本研究结果表明胆酸不能有效降低脂肪代谢障碍患者的肝脏甘油三酯含量，但人体对其耐受性较好。

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