急性乙型肝炎合并胆汁淤积性肝病的临床特点及危险因素分析

周海东 张思敏 袁小凌 赵琳 尹东林 许洁

胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和(或)胆汁排泄异常引起的肝脏病变，较常见于酒精或非酒精性脂肪性肝病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物性肝病等，病毒性肝炎也可导致胆汁淤积，以乙型和戊型肝炎为常见［1］。既往有文献对淤胆型慢性乙肝的早期诊断和慢性乙肝高胆红素血症的治疗作了相关分析［2，3］，但少见急性乙肝合并胆汁淤积性肝病的相关报道。随着近年急性乙肝发病率的升高，在临床工作中发现，相比慢性乙肝，急性乙肝患者的谷氨酰转肽酶(GGT)和碱性磷酸酶(ALP)升高更明显，可达到胆汁淤积性肝病诊断比例的也更高。本研究观察了急性乙型合并胆汁淤积性肝病的临床特点和危险因素。

资料和方法

一、研究对象

2008年6月至2014年4月的住院患者378例，其中急性乙肝115例，慢性乙肝263例。排除合并甲、丙、戊型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、胆源性肝损害、梗阻性黄疸，急性乙肝按照是否合并胆汁淤积性肝病分为急性乙肝淤胆组23例和非淤胆组92例。急性乙肝符合2000年中华医学会传染病与寄生虫病学会和肝病分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准［4］，慢性乙肝符合2010年中华医学会肝病分会和感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准［5］。胆汁淤积性肝病符合中国胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会的《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013》的诊断标准［1］。

二、观察项目

急性乙肝和慢性乙肝分别合并胆汁淤积性肝病的比例。急性乙肝淤胆组和非淤胆组患者的年龄，性别，起病时间，住院天数，有无长期大量饮酒，入院后48 h内血常规、肝功能、HBV血清学标志物、HBV DNA定量。血常规采用综合检测法(日本希森美康XE-2100、XE5000及其配套试剂);肝功能采用酶法(美国BECKMAN公司BECKMAN COULTER 5800及其配套试剂);HBV血清学标志物采用化学发光微粒子免疫检测法(美国雅培诊断ARCHITECT i200SR仪器及其配套试剂);HBV DNA定量采用PCR-探针荧光法(科华生物提供试剂)。其中 ALT、AST、γ-GT、AKP因为男女正常范围不同，故以正常范围最大值(ULN)的倍数来表示;长期大量饮酒的标准参考2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的《酒精性肝病诊疗指南》［6］。

三、统计方法

分类变量用Pearson卡方检验或Fisher精确检验;连续变量符合正态分布的以s表示，不符合正态分布的以中位数和最小值—最大值表示，均用Mann-Whitney U检验;危险因素分析用二元Logistic回归;统计软件为 SPSS19.0;P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、急性和慢性乙肝合并胆汁淤积性肝病的比例和比较

急性乙肝115例，合并胆汁淤积性肝病23例，占20.00%;慢性乙肝263例，合并胆汁淤积性肝病3例，占1.14%;差异有统计学意义(χ2=44.43，P=0.000)。

二、急性乙肝淤胆组和非淤胆组临床资料和相关指标的比较

急性乙肝淤胆组23例，男性21例，女性2例，均正常出院，其中长期大量饮酒9例;急性乙肝非淤胆组92例，男性79例，女性13例，正常出院88个，其中长期大量饮酒21例。两组性别和长期大量饮酒比例均无统计学差异。两组在年龄、住院天数、外周血单核细胞比例、HBeAg滴度、HBV DNA定量、AST/ALT方面差异有统计学意义，见表1。

三、影响急性乙肝合并胆汁淤积性肝病的危险因素

以急性乙肝是否合并胆汁淤积性肝病为因变量，无胆汁淤积性肝病的赋值0，有胆汁淤积性肝病的赋值1;把急性乙肝淤胆组和非淤胆组有差异的指标当做可能的影响因素，为自变量，包括年龄、外周血单核细胞比例、HBeAg、HBV DNA、AST/ALT，其中将 HBV DNA定量转化为分类变量，≤1×103拷贝/mL赋值1，1×103～1×105拷贝/mL赋值 2，＞1×105拷贝/mL赋值3;然后进行二元Logistic回归(进入和删除标准分别为0.05和0.10)，最后进入回归模型的变量是年龄、外周血单核细胞比例及HBV DNA定量分类。见表2。

表1 急性乙肝淤胆组和非淤胆组临床资料和各指标的比较

表2 急性乙肝合并胆汁淤积性肝病的危险因素

讨 论

本研究发现急性乙肝合并胆汁淤积性肝病的比例远远高于慢性乙肝，高达20%，与文献报道慢性酒精性肝病的25%和药物性肝病的20% ～25%相当［1］。此外，急性乙肝合并胆汁淤积性肝病患者的住院天数也明显大于非淤胆组。这一现象提示在治疗急性乙肝时，需注意是否需要利胆以使患者病情尽快恢复。

本研究结果显示患者年龄、外周血单核细胞比例、HBV DNA定量为急性乙肝合并胆汁淤积性肝病的危险因素。

随着年龄的增高，人体免疫功能会逐渐低下［9，10］。文献报道，老年人患急性戊型肝炎时，黄疸深，持续时间长［11］;但其发生机制尚不十分明确。可能当HBV感染老人后，因其清除能力下降，容易出现胆汁淤积性肝病。

单核细胞在体内分化成巨噬细胞，在肝脏内称为Kuffer细胞，它在酒精和非酒精等各种原因引起的肝病中发挥了重要作用［12，13］。肝损伤小鼠模型证实了Kuffer细胞的重要性，它通过释放炎性细胞因子、趋化因子如 TNF、IL-6、IL-1b、MCP、CCL2 等来激发和促进炎性反应，并可激活非实质肝细胞，如上皮细胞和肝星状细胞的活性［14］。体外试验表明，在内毒素刺激下，外周血单核细胞分泌的IL-1在急慢性肝炎时减少［15］;分泌的IL-6在慢性乙肝中减少，而在酒精性肝硬化和原发性胆汁性肝硬化中增加［16］。文献报道，单核细胞表达的HLA-DR和分泌的细胞因子的动力学检测可以评估慢加急肝功能衰竭患者的免疫状态［17］。本研究发现，外周血单核细胞比例升高为急性乙肝合并胆汁淤积性肝病的危险因素，而具体机制也需要更进一步的研究。

其实单核细胞对于急性乙肝合并胆汁淤积性肝病的意义也从HBV DNA定量这一危险因素上得到了部分解释。当急性乙肝患者的HBV DNA定量较高时，体内免疫反应可能会比较强烈，从而导致肝细胞和毛细胆管损伤比较严重，容易出现胆汁淤积性肝病。

总之，急性乙肝比慢性乙肝容易发生胆汁淤积性肝病，患者年龄、外周血单核细胞比例和HBV DNA水平是急性乙肝合并胆汁淤积性的危险因素。由于目前急性乙肝和胆汁淤积性肝病的发病机制均不甚明确，故两者的相关性尤其是相关机制需今后进一步的研究来发现和验证。

1 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013.中国肝脏病杂志(电子版)，2013，5:53-64.

2 洪永孟，朱幼芙，郭亚兵，等.慢性乙型肝炎淤胆型的早期临床诊断研究.国际医药卫生导报，2006，12:19-21.

3 汪国运，蔡卫民，陈峰，等.150例高胆红素血症慢性乙型病毒性肝炎治疗体会.肝脏，2007，12:228-229.

4 中华医学会传染病与寄生虫分会、肝病学会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8:324-329.

5 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).中华肝脏病杂志，2011，19:13-24.

6 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版).中华肝脏病杂志，2010，18:167-170.

7 曹志威，李灵辉，方艳，等.广东省1991-2002年乙型病毒性肝炎流行情况分析.广东医学，2004，25:1089-1090.

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9 Makinodan T，Kay MM，Age influence on immune system.Adv Immunol，1980，29:287-330.

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