TKI药物换药时机的研究*

蔡志梅 陈泽 王莹 赵利 东薛莲国 魏计锋

(徐州医学院附属连云港医院，江苏连云港222002)

TKI药物换药时机的研究*

蔡志梅 陈泽 王莹 赵利 东薛莲国 魏计锋

(徐州医学院附属连云港医院，江苏连云港222002)

目的探讨TKI类药物的最佳换药时机。方法初诊BCR/ABL阳性的慢性粒细胞白血病慢性期(chronic myelogenous leukemia chronic phase，CML-CP)患者，给予第一代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)伊马替尼治疗，定期监测BCR/ABL国际标准值(international standard，IS)及融合基因较治疗前基线下降水平(残留值，即治疗后基因数值/治疗前基因数值)，据此结果决定药物转换。结果25例CML-CP患者中，3个月时IS值≤10%且残留值≤10%者18例，占72%，全部在12个月时达到了主要分子学反应(majormolecular reaction，MMR，IS≤0.1%);两个数值均＞10%者4例，占16%，12个月均未达到MMR;IS值≤10%，但残留值＞10%者3例，占12%，12个月时1例达到MMR，2例未达到，均于15个月时更换二代药物—尼洛替尼。结论伊马替尼治疗3个月时IS及残留值均≤10%者继续原治疗;均＞10%者需即刻更换二代药物;IS值≤10%但残留值＞10%者，根据病人情况决定是否调整药物，如条件允许仍建议尽早换药。

慢性粒细胞白血病;慢性期;酪氨酸激酶抑制剂

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是血液科常见的一种恶性肿瘤，异基因造血干细胞移植是首选且唯一可根治CML的治疗方法，但因受到供体来源、年龄等因素的影响，很大程度上限制了移植的进行。自从2001年FDA(美国食品和药物管理局)批准伊马替尼作为BCR/ABL基因阳性的CML-CP的一线治疗［1］以来，目前已应用10余年，极大地改善了BCR/ABL阳性的CMLCP患者的预后，5年生存率高达90%［2］，早已取代了移植成为慢性粒细胞白血病的首选治疗［3］。酪氨酸激酶抑制剂不能根治疾病，需长期服用，目前已有一到三代，疗效逐代提高，价格也逐代提高，虽有医保及优惠政策，我国多数患者仍难以长期承受其高昂价格，极大程度限制了该药的长期使用。虽然目前国外已开始把二代TKI作为首选治疗［4-7］，但我国因经济等原因仍把一代TKI作为首选治疗，为尽可能提高治疗效果，何时调整用药显得尤为重要。本研究拟就这一问题展开探讨，现报告如下。

1 临床资料

2013年3月起在本科就诊的CML-CP患者共59例。MICM形态学均符合慢性粒细胞白血病-慢性期，BCR/ABL融合基因均阳性表达，每天给予伊马替尼300～400 mg治疗，根据是否有毒副作用及程度调整剂量及服用时间。每3个月作BCR/ABL融合基因定量检测，在治疗12个月基因仍阳性者建议换用二代药物尼洛替尼200 mg bid，换药后继续监测融合基因变化，仍无效者作基因突变监测，根据结果调整治疗。

2 结果

59例患者中应用伊马替尼至少12个月且有完整BCR/ABL融合基因监测资料者25例;其余患者因服药不规则或无完整基因资料未能纳入分析。25例患者中，男14例，女11例;中位年龄41岁;3个月时IS≤10%者21例，男11例，女10例，中位年龄38岁;3个月IS值＞10%者4例，男3例，女1例，中位年龄46岁;治疗前基因水平作为基线，数值从1756至27900(IS)不等;治疗3个月时残留值(3个月时基因水平/基线基因)＜10%者基因初始均值10735.94，共18例，男女各9例，中位年龄40岁;3个月残留值＞10%患者的基因初始均值10451.85，共7例，男5例，女2例，中位年龄41岁。具体结果如表1。

表1 伊马替尼治疗初发CML-CP患者结果(按3月剩余百分比升序排列)

在25例患者中，3个月时IS值≤10%者21例，占84%，＞10%者4例，占16%;残留值≤10%者为18例，占72%，＞10%者7例，占28%。3个月时IS值≤10%且残留值≤10%以下者为18例，占72%，全部在12个月时达到了MMR;两个数值均＞10%者4例，占16%，12个月均未达到MMR;IS值≤10%，但残留值＞10%者3例，占12%，12个月时1例达到MMR，2例未达到，均于15个月时更换二代药物-尼洛替尼。从表中数据分布看，随着应用时间延长，获得MMR患者比例增加，但个别患者基因水平反而增高。

伊马替尼治疗3个月时IS及残留值均≤10%者继续原治疗;均＞10%者需即刻更换二代药物;IS值≤10%但残留值＞10%者，根据病人情况决定是否调整药物，如条件允许仍建议尽早换药，争取早日达到MMR提高疗效。患者治疗前基因水平等因素均与治疗效果无关。伊马替尼治疗期间，副作用主要表现为血液学毒性、皮疹、骨痛、肝功能轻度异常，对症处理后均可耐受。

3 讨论

自伊马替尼成为CML-CP的一线治疗以来，已取得了显著的疗效，不过由于我们越来越追求深层次的分子生物学缓解以进一步提高疗效，二代TKI尼洛替尼和达沙替尼于2010年先后被美国FDA批准应用于CML慢性期的一线治疗。二代药物尼洛替尼是一种高选择性、强效BCR/ABL抑制药，与ABL的非活化区结合，比伊马替尼强25倍，靶点高亲合力是它治疗伊马替尼耐药且BCR/ABL突变的有效原因，能抑制除T315I外的32种伊马替尼耐药的BCR/ABL突变［8-9］。该药可更快更深的取得分子生物学缓解，可能进一步改善预后［10］。目前二代药物较伊马替尼昂贵，对于我国多数患者难以承受，一般在伊马替尼耐药或不耐受情况下考虑换用二代药物，但为提高分子生物学疗效，何时换用二代药物是值得探讨的。

ELN及美国NCCN指南均注重CML治疗的早期反应，关注3个月时是否达到早期分子学反应(early molecular reaction，EMR，治疗3个月时IS≤10%)，已开始建议治疗3个月时未到EMR的患者需进行用药依从性等因素进行重新评估决定下一步治疗。德国CML IV研究显示入组的1440例CMLCP患者中3个月时有28%患者无法达到EMR，此类患者5年OS年为87%，如达到者5年OS为94%。本研究中IS仍是主要分析对象，3个月时如＞10%，未到达EMR，则疗效欠佳，建议尽早换用二代药物。

我们的结果与国际上的指南一致，即根据3个月时的基因水平是否下降至10%以下作决定［11］。但我们的研究不仅观察IS值，同时观察3个月时基因较基线下降的水平(残留值)，如IS≤10%且残留值≤10%者，12个月时全部达到MMR水平;两个数值均＞10%者，12个月均未达到MMR;IS≤10%、残留值＞10%者有3例患者，其中1例在治疗12月时达到MMR，另两例未达到，于15个月时更换二代药物-尼洛替尼，分别在换药后3～6个月获得MMR。对于部分IS值≤10%，但残留值＞10%者，可能在12月时不能达到MMR，由此得出IS值与残留值联合观察可能是更准确及时的早期评估，以此指导药物转换，争取早日达到更深层次的分子生物学缓解(deepmolecular reaction，DMR)，但因观察病例较小，仍需继续扩大样本观察。

［1］Goldman JM，Druker B J.Chronic myeloid leukemia:current treatment options［J］.Blood，2001，98(7):2039-2042.

［2］钟健生，孟凡义，徐丹，等.伊马替尼治疗慢性期慢性粒细胞白血病的随访观察［J］.实用医学杂志，2012，28(5):811-813.

［3］王建祥，韩明哲，沈志祥.中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(2013年版)［J］.中华血液学杂志，2013，34:464r470.

［4］Saglio G，Kim DW，Issaragrisil S，et al.Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia［J］.New England Journal of Medicine，2010，362(24):2251-2259.

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［6］Druker B J，Guilhot F，O＇Brien SG，et al.Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia［J］.New England Journal of Medicine，2006，355(23):2408-2417.

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［8］Weisberg E，Manley PW，Breitenstein W，et al.Characterization of AMN107，a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl［J］.Cancer cell，2005，7(2):129-141.

［9］Weisberg E，Manley P，Mestan J，et al.AMN107(nilotinib):a novel and selective inhibitor of BCR-ABL［J］.British Journal of Cancer，2006，94(12):1765-1769.

［10］Bansal S.Is imatinib still the best choice as first-line oral TKI［J］.South Asian Journal of Cancer，2014，3(1):83.

［11］NCCN Guidelines Version 2.2013 Panel Members Chronic Myelogenous Leukemia.

Research of TK I drugs switching time point

CAIZhi-mei CHEN ZeWANG Ying ZHAO Li-dong XUE Lian-guoWEI Ji-feng
(Dept.of Hematology，Lianyungang Hospital Affiliated to Xuzhou Medical College，Lianyungang 222000，China)

Objective:To analyze the best switching time point of TKI drugs.Methods:The patients diagnosed with BCR/ABL positive and in the chronicmyelogenous leukemia chronic phase(CML-CP)，were treated with the first generation of tyrosine kinase inhibitor.The drug conversion was decided by BCR/ABL international standard(IS)value and residual value of the fusion gene.Results:There were 25 CML-CP patients.Among them，the number of patients whose IS value was less than orequal to10%and the residual value thatwas less than orequal to10%at the thirdmonthwas18 cases，accounting for 72%of all，which all achieved majormolecular reaction(MMR)at the twelfthmonth.The number of patientswhose IS value and residual value were both more than 10%was 4 cases，accounting for 16%of all，and none reached MMR at the twelfthmonth.There were 3 caseswhose IS value was less than or equal to 10%and the residual value wasmore than 10%，accounting for 12%of all.In these 3 cases，1 case achieved MMR，and 2 cases did not reach MMR who all were replaced with the second generation nilotinib at the fifteenthmonth.Conclusion:If the IS value and residual value are less than or equal to10%at the thirdmonth treated by imatinib，the original treatment can be kept.If the IS value and residual value are bothmore than 10%，the second generation nilotinib can be rep laced.If the ISvalue is less than or equal to 10%and the residual valuewasmore than 10%，it depends on the conditions of the patients and it is suggested that the drugs be replaced as soon as possible.

chronicmyelogenous leukemia;chronic phase;tyrosine kinase inhibitors

R733.3

A

1004-7115(2015)09-0992-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.09.001

2015-03-17)

蔡志梅(1981—)，女，本科，主治医师，主要从事血液科工作。

赵利东，主任医师，E-mail:zld060201@sina.com。