新辅助化疗在结直肠癌肝转移治疗中的作用

甘兆义林源

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院胃肠外科；537000 贵港△广西贵港市人民医院消化内科

临床研究

新辅助化疗在结直肠癌肝转移治疗中的作用

甘兆义△林源

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院胃肠外科；537000 贵港△广西贵港市人民医院消化内科

目的 探讨新辅助化疗在结直肠癌肝转移治疗中的作用。方法 选取76例接受新辅助化疗的结直肠癌肝转移患者，观察新辅助化疗前后原发灶及肝转移灶大小、血清CEA水平变化情况，分析其根治性手术切除率、化疗不良反应、手术并发症以及根治性手术切除患者及其他治疗方式患者的2年生存情况。结果 新辅助化疗后，大部分患者原发灶、肝转移灶体积明显缩小，血清CEA水平明显下降，与接受新辅助化疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中肝转移灶获CR 0例，PR 51例，SD 24例，PD 1例，有效率为66.11%（51/76）；原发灶获CR 0例，PR 44例，SD 30例，PD 2例，有效率为57.89%（44/76）。新辅助化疗不良反应以周围神经炎、消化道反应、骨髓抑制等为主，多为Ⅰ～Ⅱ级，未出现Ⅳ级不良反应。根治性手术切除率为30.26%（23/76），手术并发症发生率为3.95%（3/23）。Kaplan-Meier生存分析显示，行根治性手术切除的结直肠癌肝转移患者2年生存情况显著优于其他治疗方法的患者（P＜0.05）。结论 新辅助化疗应用于肝转移灶潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，使部分患者肝转移灶缩小，提高根治性手术切除率，改善预后，不良反应可耐受，是一种安全、有效的治疗方法。

结直肠肿瘤；肝转移；新辅助化疗；手术治疗

1 资料和方法

1.1 一般资料

本组78例均为2010年1月至2013年1月于广西医科大学附属肿瘤医院住院的结直肠癌肝转移患者，男性44例，女性32例；年龄26～74岁，中位年龄51岁；原发瘤部位：结肠40例，直肠36例；肝转移灶：单发11例，多发65例；新辅助化疗方案：单纯FOLFOX6方案52例，单纯FOLFIRI方案7例，FOLFOX6联合FOLFIRI方案17例。纳入标准：⑴首次在我院住院治疗且接受新辅助化疗的单纯肝转移结直肠癌患者；⑵治疗前经CT或MRI检查评估，原发灶可切除，肝转移灶可切除或潜在可切除；⑶结直肠癌原发灶经病理确诊，肝转移灶经肝脏穿刺细胞学检查或影像学诊断；⑷患者年龄≤75岁，KPS评分＞60分；⑸有明确的观察指标；⑹无合并其他基础疾病；⑺应用FOLFOX6和（或）FOLFIRI方案化疗2～6个周期。排除标准：⑴治疗前评估肝转移灶为不可切除，或合并腹腔广泛转移、除肝脏外的其他器官转移者；⑵合并肠穿孔、肠道大量积气或伴急性肠梗阻、严重感染等并发症者；⑶既往有放疗、化疗、生物治疗或手术治疗史。本研究征得医院伦理委员会同意并经患者知情同意。

1.2 新辅助化疗方案及给药方法

1.2.1 FOLFOX6方案及其给药方法 奥沙利铂85mg/m2加入5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注2 h，d1；甲酰四氢叶酸400mg/m2加入5%葡萄糖溶液250ml中静滴2 h，d1；然后静脉推注5-FU 400 mg/m2，接着以5-FU 2.4 g/m2持续静脉滴注48 h。持续静脉滴注泵采用美国百特公司（Baxter）的便携式输液泵（5 ml/h）。以上方案每2周重复1次，每次化疗前30 min常规给予5-HT3受体拮抗剂行止吐处理，嘱咐患者避免用冷水漱口及冷食。患者出现病情进展、Ⅳ级毒性反应则终止治疗或变更化疗方案。

1.2.2 FOLFIRI方案及其给药方法 伊立替康180mg/m2加入5%葡萄糖溶液250ml中静滴2 h，d1；甲酰四氢叶酸给药方法同上。以上方案每2周重复1次，每次化疗前30 min常规给予5-HT3受体拮抗剂行止吐处理，腹泻时予盐酸洛哌丁胺胶囊等对症治疗。患者病情进展、出现顽固性腹泻等不良反应则终止治疗或更改化疗方案。

1.3 手术方式

新辅助化疗后达到手术要求的患者化疗后15～30 d进行手术。原发灶手术处理方式为开腹手术或腹腔镜手术切除，肝转移灶采用开腹手术治疗。结直肠癌根治术及肝转移灶切除术均在全麻下进行，严格遵循无瘤手术原则，手术方法和切除范围参照相应手术标准指南。所有切除标本均送病理组织学检查。

1.4 疗效评价标准

旅游管理中政府要发挥相应的作用，当前的情况是政府没有对旅游管理采取统一管理，致使旅游市场的乱象比较多，不良竞争泛滥，旅游市场长期处于不规范的状态，会直接影响到旅游企业的发展，旅游管理也不能达到预期效果。除此之外，旅游企业过于追求眼前的利益，所有的工作都是为了实现经济效益的最大化，这样就形成了不良的旅游风气，旅游企业的人员以抓业务为主，很少去关注服务质量的提升，游客在旅游的过程中没有良好的体验，会降低他们旅游的意愿，从长期来看十分不利于旅游行业的发展。

原发病灶和肝转移灶均应用CT或MRI检查进行疗效评价，同一患者、同一病灶采用同一影像学检查方法评价，均在新辅助化疗后2周或手术前进行复评，按照WHO实体瘤的疗效评价标准（RECIST）进行评定［3］。每个化疗周期均行不良反应分析，不良反应按照美国国家癌症研究所（NCI）化疗毒性分级标准（CTC）进行观察和评定［4］。血清CEA≥5.0 ng/ml为阳性（按照试剂盒说明书）。

1.5 随访情况

随访方式为电话及信访，截止时间为2015年1月16日。将患者分为根治性手术组和非根治性手术组（肝转移灶的治疗为无水酒精注射或射频消融），对比两组患者的2年生存情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组比较用t检验，计数资料比较用χ2检验，患者生存情况的比较用Kaplan-Meier生存分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新辅助化疗前后血清CEA水平、原发灶及肝转移灶的变化情况

所有患者接受新辅助化疗2～6个周期，平均4个周期。新辅助化疗后，51例肝转移灶及44例原发灶体积明显缩小，其中肝转移灶获CR 0例，PR 51例，SD 24例，PD 1例，有效率为66.11%（51/76）；原发灶获CR 0例，PR 44例，SD 30例，PD 2例，有效率为57.89%（44/76）。新辅助化治疗前后血清CEA阳性率分别为为81.58%（61/76）和56.58%（46/76）。新辅助化疗前后血清CEA水平、原发灶及肝转移灶大小比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

2.2 不良反应

新辅助化疗后，本组患者主要不良反应为周围神经炎、消化道反应、骨髓抑制等，多为Ⅰ～Ⅱ级，未出现Ⅳ级不良反应。消化道反应的患者，每次化疗前30 min即给予5-HT3受体拮抗剂缓解症状，用药间歇期或予相应治疗后均可恢复，无一例因无法耐受不良反应而中止化疗或致死者。见表2。

2.3 手术切除率及手术并发症情况

76例术前行新辅助化疗患者中23例获得根治性切除，根治性切除率为30.26%。其余53例患者肝转移灶为姑息性治疗，或使用无水酒精注射或者射频消融治疗。行根治性切除的23例患者，3例出现并发症，发生率为3.95%，其中切口感染1例，膈下积液1例，肝功能衰竭1例，无围手术期死亡的病例。

2.4 生存分析

截至2015年1月16日，共完成71例患者的随访，随访率为93.42%（71/76）。有5例患者失访，其中根治性手术组1例，非根治性手术组4例。根治性手术组获随访的22例患者中，2年生存率为68.2%（15/22）；非根治性手术组获随访的49例患者中，2年生存率为32.7%（16/49），两组比较差异有统计学意义（χ2=7.79，P<0.05）。见图1。

图1 两组患者2年生存情况比较

表1 新辅助化疗前后患者血清CEA水平、肝转移灶及原发灶的变化情况

表2 76例新辅助化疗者的化疗不良反应［n（%）］

3 讨论

新辅助化疗又称术前化疗，主要是通过化疗使肿瘤临床分期降低，提高根治性手术的切除率，消灭潜在的微小转移灶，进而改善患者预后［5，6］。新辅助化疗已经广泛应用于进展期乳腺癌、子宫颈癌等恶性肿瘤，并且取得良好的疗效［7，8］。本研究采用FOLFOX6和FOLFIRI单用或联合化疗方案，使23例（30.26%）患者肝转移灶明显缩小，从而获得根治性手术切除的机会，与潘伟火等［9］报道的结果一致。但值得注意的是，并不是所有的结直肠肝转移患者均须行新辅助化疗，我们建议新辅助化疗应用于初诊时评估原发灶及肝转移灶可切除或潜在可切除的患者；而对于初诊时评估肝转移灶为不可切除的患者，建议使用姑息性治疗，即使用无水酒精注射或者射频消融的方法治疗肝转移灶。

本组76例患者不良反应主要为周围神经炎、消化道反应、骨髓抑制等，多数为Ⅰ～Ⅱ级，未出现Ⅳ级不良反应，与王国强等［10］报道的结果相似。说明本组采用的新辅助化疗方案不良反应较轻，患者均可耐受，安全性较好。其中外周静脉炎发生率较低，可能与给予患者行外周大静脉置管或者中心静脉置管给药，避免从外周静脉注药有关。

结直肠癌肝转移发病率较高，15%～20%的结直肠癌患者首次确诊时存在同时性肝转移，大约50%的患者在疾病发展过程中出现肝转移［2］。手术切除是提高结直肠癌肝转移患者生存率的有效手段。有文献报道，获根治性手术切除患者的5年生存率远高于其他治疗方式的患者［2］。而能否获得根治性手术切除的机会，与患者预后密切相关。Adam等［11］报道，接受新辅助化疗后肝转移灶缩小或消失的患者，接受根治性手术切除后的5年生存率为45%～76%。Blazer等［12］证实，新辅助化疗后肝转移灶降期为CR、PR的患者，5年生存率分别为75%和56%。而肝转移灶无法根治性切除的患者，中位生存期时间仅为5个月［13］。本研究结果同样证实，经新辅助化疗后获得根治性手术切除的患者2年生存率显著长于接受其他治疗方式的患者（P＜0.05），与上述文献报道一致。提示新辅助化疗可使部分的结直肠癌患者受益，提高其根治性手术切除率，延长生存时间。

此外，新辅助化疗后手术时机的选择至关重要，通常认为合适的手术时间应该考虑化疗疗效最大化、避开骨髓抑制期等问题。本研究认为，手术时机的选择并非必须等到肿瘤缩到最小时，新辅助化疗后只要患者的肝转移灶经评估达到根治性手术切除要求，并且无明显手术禁忌证即可进行手术治疗。本组23例可行根治性手术切除的患者手术时间均为新辅助化疗结束后15～30 d内，仅3例患者出现相关手术并发症，无围手术期死亡者，取得较好的手术效果。

综上，新辅助化疗应用于肝转移灶潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，可使部分患者的肝转移灶缩小，提高根治性手术切除率，改善患者预后，且不良反应均可耐受，为一种安全、有效的治疗方法。随着相关研究不断深入，新辅助化疗将有助于进一步提高结直肠癌肝转移的治疗效果。

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［2014-11-13收稿］［2015-01-22修回］［编辑 罗惠予］

The significance of neoad juvant chem otherapy for inhibiting colorectal liver m etastasis

GAN Zhaoyi△，LIN Yuan（Department of Gastrointestinal Surgery，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China；△Department of Digestive System，Guigang City People′s Hospital of Guangxi Province，Guuigang 537000，P.R.China）

Corresponding author：LIN Yuan.E-mail：doctoryuanlin@sina.cn

Objective To investigate the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for inhibiting colorectal livermetastasis.M ethods Clinical records of 76 patientswhowere treated for colorectal liver cancermetastasis at the Affiliated Tumor Hospital of GuangxiMedical University were retrospectively analyzed.All patientsunderwentneoadjuvant chemotherapy before surgery.The following patient datawere analyzed：size of the primary colorectal cancer and its livermetastases，serum CEA levelsbefore and after neoadjuvant chemotherapy，radical resection，chemotherapy side effects，surgical complications and 2-year survival.Results The size of the primary tumor and its livermetastases decreased significantly after neoadjuvant chemotherapy inmost patients，as did serum CEA levels（P＜0.05）.The objective response rate for livermetastaseswas 66.11%（51/76），with 0 cases of complete remission（CR），51 partial remission（PR），24 stable disease（SD），and 1 progressive disease（PD）.The objective response rate for primary tumorswas 57.89%（44/76），with 0 cases of CR，44 PR，30 SD，and 2 PD.The main side effects of neoadjuvant chemotherapy were peripheral nerve toxicity，myelosuppresion and gastrointestinal reaction.The rate of radical resection was 30.26%（23/76），and the rate of surgical complicationswas 3.95%. The 2-year survival ratewas significantly higher among patients treated by radical resection than among thosewho did not receive this treatment.Conclusion Neoadjuvant chemotherapy is effective and tolerable for patientswith colorectal livermetastases.Itmay improve not only the radical resection rate but also prognosis.

Colorectal neoplasm；Livermetastases；Neoadjuvant chemotherapy；Surgery

R735.3+5 R735.3+7

A

1674-5671（2015）01-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.01.07

广西科学研究与技术开发计划资助项目（桂科攻1140003A-35）

林源。E-mail：doctoryuanlin@sina.cn