治疗类风关，首选甲氨蝶呤

春霞

类风湿关节炎（简称类风关）是我国常见风湿病之一，是一种慢性持续性、进展性、破坏性关节炎，目前病因及发病机理尚未完全明确，若不及时得到有效治疗，致残率极高。

近年来，类风关的各种治疗方法如雨后春笋般冒出。但在2003年、2010年中华医学会风湿病学分会编写的《类风湿关节炎诊疗指南》及2008年美国风湿病学会（ACR）、2009年欧洲抗风湿联盟会议中，都一致推荐把甲氨蝶呤作为治疗类风湿关节炎的首选药。

原因有三点：第一，它疗效较好，若第一次使用该药，3～4星期即可有明显疗效；第二，它是目前治疗类风湿关节炎中最有效的药物之一，约70%早期（指病程小于3～6个月）患者按规范治疗可获得缓解；第三，该药使用十分方便，目前多采用的方案是小剂量（10～20毫克）每周给药。另外，甲氨蝶呤便宜，每片的价格为0.2元左右，每周仅需1元左右，可谓是花小钱治大病的经典药。

欧洲风湿病专家把甲氨蝶呤形象地称为“锚药物”，意思是如果把治疗类风湿关节炎比做一次航行，那从起锚到抛锚的整个航程都要用。一旦确诊并且需要用药，就应该考虑甲氨蝶呤，除非是有禁忌证。控制病情后，逐渐减药时，先减撤其他药，最后才减撤甲氨蝶呤，除非是发生了甲氨蝶呤相关的不良反应。

慢作用抗风湿药

现代医学观念认为，类风关的治疗目标是最大程度地缓解关节肿胀和疼痛，预防关节畸形，帮助维持正常的运动功能。药物治疗是该病治疗方案的核心部分。现有治疗药物分为三大类 治标药（消炎止痛药、非甾体抗炎药）、“治本药”（改变病情抗风湿药）、激素（糖皮质激素）。

甲氨蝶呤属于传统的“治本药”。甲氨蝶呤，过去称为氨甲喋呤，根据其英文名称常被缩写为MTX。在甲氨蝶呤的药品说明书上，甲氨蝶呤主治白血病和某些肿瘤。实际上，甲氨蝶呤还被广泛用于类风湿关节炎、顽固性银屑病、银屑病性关节炎、皮肌炎等免疫性疾病。

1947年，科学家发现甲氨蝶呤可使儿童急性白血病缓解，随即被用于儿童白血病的治疗；1951年又发现甲氨蝶呤对类风湿关节炎也有效。于是，在上世纪70年代，很多西方的医生就在临床上试用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎，证实它不仅可以减轻患者的关节肿胀和疼痛，还可以减轻关节畸形的发生。因此，该药品被风湿病专家归类为“改变病情抗风湿药”，即“治本药”。因为本药品需要服用4～6周才起效，故又被称为“慢作用抗风湿药”。1988年美国食品与药品监督管理局（FDA）正式批准甲氨蝶呤可用于类风湿关节炎的治疗。随着该药品在全世界范围内的广泛应用，其疗效得到了广泛认同，在类风湿关节炎治疗中的地位也越来越重要。

甲氨蝶呤的作用主要是抗炎和免疫抑制。它可以控制细胞生长。特别是对于那些长得很快的细胞，甲氨蝶呤的作用更为明显，而对于那些生长基本稳定的细胞作用很小。风湿免疫病的患者体内的免疫系统被异常激活，体内一些不好的免疫细胞大量增生，引起免疫炎症反应，导致身体器官发炎受损。甲氨蝶呤正可以抑制这些异常细胞的胡乱生长，减少免疫反应对身体的损伤。正因为甲氨蝶呤对生长基本稳定的细胞作用较小，所以只要把握好剂量，一般不会对身体造成大影响。

值得一提的是，甲氨蝶呤也经常被用于肿瘤患者。因为肿瘤患者体内的肿瘤细胞也是不受控制的乱长，所以应用甲氨蝶呤可以杀死这些细胞，达到治疗肿瘤的作用。很多患者会认为甲氨蝶呤是化疗药物，是抗肿瘤药，从而心生畏惧。其实不必过于忧虑，因为免疫细胞比肿瘤细胞更容易被清除，在风湿免疫病中应用甲氨蝶呤的剂量很小，一般不到抗肿瘤剂量的1/10。应用这么小的剂量，患者一般不会感到不适。

由于甲氨蝶呤发挥药效需要4～6周的时间，很多患者往往很难坚持用药，在用药期间擅自停药去寻找“特效药”。而“特效药”里多含有糖皮质激素。糖皮质激素的使用有着严格的适应证和剂量。若胡乱用药，有可能得到的是一时安宁，而安宁过后将会是关节变形等病情加重的情况。

联合用药，治疗理念的新变化

除了治疗药物在近年取得了长足进步，医学上对类风湿性关节炎的治疗理念也发生了巨大变化，即根据病情活动指数和预后不良的危险因素，尽早采用2～4种包括甲氨蝶呤在内的“治本药”以及糖皮质激素进行联合治疗。在治疗过程中定期复诊，及时调整治疗药物的种类和剂量，尽可能在疾病的早期阶段最大程度地抑制病情，在病情获得缓解后，再逐步把毒副作用相对稍大的药物减量、撤除。

由于医学科学技术的限制，目前尚无法把类风湿性关节炎彻底治愈或断根。因此在病情获得缓解后，仍需保留1～2种“治本药”继续巩固治疗，以免病情复发。

防范不良反应9注意

除了起效较慢，很多患者不能坚持使用甲氨蝶呤的另外一个方面就是它的不良反应。甲氨蝶呤的药品说明书上有着许多的不良反应。事实上，甲氨蝶呤用于类风湿性关节炎患者中，剂量很小。使用小剂量，很少会产生严重的不良反应。其常见的不良反应有口腔溃疡或口炎、胃部不适、恶心、食欲减退，以及转氨酶升高（肝功能损害）。偶尔出现骨髓抑制（血白细胞和血小板减少）、脱发、肺纤维化等。甲氨喋呤也会使男性精子数量减少，但是停药后就会恢复。甲氨喋呤不会影响生育能力，但是怀孕的妇女使用甲氨喋呤可能会导致新生儿缺陷。

为了尽可能规避不良反应，服用甲氨蝶呤的患者应注意以下事项：

1.了解哪些情况不宜用。在开始甲氨蝶呤治疗前，化验血常规、肝肾功能、乙肝五项、丙肝抗体、艾滋病抗体、妊娠试验等。肝肾功能不全者、慢性感染者、妊娠妇女等不宜服用。

2.适量补充叶酸。在服用甲氨蝶呤的第2日或第3日服用1片（5毫克）叶酸，可以明显减少甲氨蝶呤诱发的口腔溃疡、肝转氨酶升高、胃肠不适等不良反应，且不降低甲氨蝶呤的疗效。但任何事情都是物极必反，如果每日服用叶酸将减少甲氨蝶呤的吸收、降低其血药浓度，则降低疗效。在门诊经常发现一些患者，因为每天服用叶酸1～2片（2.5～5毫克）而降低了甲氨蝶呤的疗效，病情得不到有效控制。

3.口服改肌注。如果患者服用甲氨蝶呤片后，恶心反应严重，甚至呕吐，可改用甲氨蝶呤针剂，每周肌注1次（5～15毫克）。

4.禁止饮酒。因为酒精会增加甲氨蝶呤诱发肝脏损害的风险。

5.合并用药遵医嘱。例如，磺胺类药物可能会引起甲氨蝶呤血清浓度的增高而导致毒性反应的出现。氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与甲氨蝶呤同用可增加其毒不良反应。因此服药期间，如需服用其他药物应咨询医生，以免不良反应的发生。

6.适当避孕。因为可能导致胎儿畸形，需要停药3个月以上才可怀孕。

7.禁止哺乳。哺乳期间不要服用甲氨喋呤，因为它会通过乳汁进入婴儿体内。

8.定期化验。在开始服甲氨蝶呤的前3月至少每月化验血常规、肝功能、肾功能。长期服用时，至少每3月复查1次血常规、肝功能、肾功能。一般情况下经过调整药物，异常指标可以恢复正常，可以继续使用甲氨蝶呤。

9.生活注意事项。甲氨蝶呤是免疫抑制剂，服药期间身体的抵抗力可能会有所减低，所以应更加注意不要熬夜、沾冷水，天气变化时应及时添衣。还要避免辛辣刺激性食物，以免加重炎症。

值得提出的是，很多患者在药品说明书中看到很多不良反应，就不敢服用或擅自减量，在起病后的2年内没有能很好地控制类风湿性关节炎的病情发展，而并发关节结构损害。也有部分患者接受正规的联合治疗后，病情达到临床缓解，就自以为病好了而不再服药，往往在半年内病情复发，再次从头开始治疗的效果往往不如原来好，而且在复发过程中关节损害也在悄悄发展。这些不良结局的出现，令人惋惜。

如果甲氨蝶呤的治疗效果好，一定要维持治疗，不能一好转就擅自减量或停药。国外报道有持续用十几年的，但究竟需要服用多长时间，需根据患者自身病情，由专业医生酌情决定。用药，须严格把控剂量

患者女性，年逾花甲，患类风湿关节炎12年。近10年一直在我院门诊随诊，规律用过强的松、硫酸羟氯喹、青霉胺、爱诺华、甲氨蝶呤及非甾体抗炎药，病情控制平稳。近2年以消炎痛栓100毫克/晚（纳肛）和甲氨蝶呤2.5毫克/周（口服）维持，间断有四肢关节肿痛，尚可以耐受。入院前1周自觉关节症状较前明显加重，伴活动受限，影响日常生活，遂自服甲氨蝶呤2.5毫克/日，连续4天，第三天开始出现弥漫性口腔溃疡，口唇严重糜烂，伴明显恶心、呕吐和阵发性腹部胀痛、水样腹泻。同时有左手背和右小腿蜂窝织炎以及双下肢超敏性皮肤血管炎伴皮肤化脓性感染。门诊化验提示粒细胞严重缺乏，伴轻度红细胞和血小板减少。入院1周内又出现血小板严重下降，几乎为0。继而出现持续无尿，肾功能衰竭、严重肺部感染，心律失常……虽经毫无延迟的各种应对措施和抢救，以及将近1 0万元的医疗花费，也没能挽回她的生命。

同期住院的还有另一位青年女性患者，入院前也曾连续服用甲氨蝶呤3天，每天4片，出现严重上吐下泻和骨髓抑制，她命大，被抢救过来了。假如她再多服1天甲氨蝶呤，后果将不堪设想！

因误服甲氨蝶呤引起严重后果的病例远不止一个两个。有时是患者没有听清医生的话，或者记不住，加上又看不懂医嘱，导致误服；有时是医生忙，疏于交代，加上某些患者的固有习惯——按照说明书服药，每日n次，每次n片，结果可想而知。

甲氨蝶呤片剂作为一种抗风湿药，主要用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、皮肌炎等疾病的治疗，一般都是每周1次用药，每次2～4片，从小剂量开始逐渐递增，有些患者能耐受到每周1次，每次6片。像上述病例每日连续服药会大大增加严重骨髓抑制的风险，应该避免。