药物性牙龈增生

吴泽秀 张伟 张瑞月

[摘要] 药物性牙龈增生对患者的牙龈健康和咀嚼功能影响严重，给患者的生活带来极大的痛苦。增生的牙龈组织可覆盖大部分牙冠，影响美观、菌斑控制，还可引起牙齿排列不齐，导致患者咀嚼、吞咽、发音等生理功能以及心理功能发生障碍。目前，关于药物性牙龈增生的发生机制尚不明确，许多学者对其进行了多方面的研究，提出了一些观点和假设，现综述如下。

[关键词] 药物性牙龈增生；苯妥英钠；硝苯地平；环孢素；患病特点；病因；病理变化

[中图分类号] R781.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）30-0157-04

Drug-induced gingival enlargement

WU Zexiu1 ZHANG Wei2 ZHANG Ruiyue2

1.Department of Stomatology，Luohe Medical College，Luohe 462002，China；2.Department of Cardiology，Luohe 6th People's Hospital in Henan Province，Luohe 462000，China

[Abstract] Drug-induced gingival enlargement severely impacts on the patients of healthy gums and chewing function， which brings great pain of patients' life. Proliferation of gingival tissue can cover most dental crowns，which will affect patients' beauty，plaque control，poorly aligned teeth.All these will lead to chew，swallow，pronunciation and other physiological and psychological function obstacle. At present，the occurrence of drug-induced gingival enlargement of mechanism is not clear. Many scholars had carried on the various researches and put forward some views and assumptions，which will be summarized as follows.

[Key words] Drug-induced gingival enlargement； Phenytoin sodium； Nifedipine； Cyclosporine； Disease characteristic；Pathogenesis； Pathological change

药物性牙龈增生（drug-induced gingival enlargement）是指患者长期服用某些药物而引起牙龈纤维性增生和体积增大[1]。研究发现，目前导致牙龈纤维增生和体积增大的药物主要有以下几种：抗癫痫类药物如苯妥英钠（大仑丁）、免疫抑制剂如环孢素、钙离子通道阻滞剂如硝苯地平（心痛定）等[2]。目前，我国高血压患者已达1.34 亿，其中接受药物治疗者约50%使用钙通道阻滞剂[3]。据报道，钙通道阻滞剂中导致牙龈增生的发病率不同，硝苯地平（0.15%～83%）、硫氮■酮21%、维拉帕米4%、氨氯地平31.3%[4]。药物性牙龈增生可由多种药物引起，本文对三类药物引起牙龈增生的发病特点和致病机制进行探讨。

1 抗癫痫类药物

苯妥英钠又名大仑丁，是治疗癫痫的主要药物，对各种癫痫的发作治疗效果较好，癫痫患者在长期服用此类药物时一个主要副作用就是容易引起牙龈的增生，这给患者带来极大的痛苦。自Kimball于1939年首先报道苯妥英钠性牙龈增生以来，迄今已有近2000篇從基础、临床、药学等方面对其导致的药物性牙龈增生进行报道[5]。单用苯妥英钠的药物性牙龈增生的临床发病率约为3%～93%，联用苯巴比妥时则增至83.3%，苯巴比妥单用其发生率可高达44.4%[6]。大部分患者于服药2～3个月后发生牙龈增生，12～18个月增生最严重。据统计，长期服用苯妥英钠者约有40%～50%发生牙龈增生，且年轻人多于老年人，尤以精神疾患患者居多[7]。差异可能与调查方法、评定标准、统计例数、患者年龄、服药剂量和时间等的不同有关[8]。一般认为，牙龈增生的严重程度与患者的性别、服药剂量大小、用药持续时间、血清及唾液中苯妥英钠的药物浓度均无关系，也有学者报告认为牙龈增生程度与服药剂量有一定关系[1]。

关于苯妥英钠所致的牙龈增生的临床表现，一般于用药后1～6个月内出现，起初牙龈乳头和游离龈肿胀， 龈乳头外形呈小球状或结节状向外突起，增生的牙龈可呈桑葚状或分叶状，继之逐渐向唇、舌侧附着龈处延伸，甚至达膜龈联合处。药物性牙龈增生一般发生于全牙龈，但是以上、下前牙区增生最明显，常将牙冠部分或全部覆盖，严重妨碍患者进食，并影响美观和口腔卫生，更甚者可引起牙齿受到挤压而发生移位。除牙龈外的其他组织及无牙区牙龈均无增生，牙龈组织增生呈淡粉红色，纤维成分较多，血管成分较少，质地坚韧， 探之不敏感，不易出血。如继发炎症感染，增生的牙龈组织可呈分叶状，颜色暗红，组织水肿，质地松软，探诊极易出血。如果发生于儿童患者，过度增生的牙龈组织可干扰口腔的正常功能，引起牙齿萌出过迟，增生的牙龈还可挤压新萌出的牙齿使之发生移位导致牙齿的异位生长，严重者影响患者发音和美观。

组织学观察可见牙龈上皮层和固有层显著增厚，棘层增生明显，上皮钉突增长显著，可达结缔组织深部。固有层中可见大量的胶原纤维增生、变粗，其中成纤维细胞和新生血管数目也显著增加，但是炎症细胞相对较少，主要局限于龈沟附近[1]。药物性龈炎如继发感染，常伴有不同程度的慢性炎症细胞浸润，如淋巴细胞、浆细胞。

机体组织的正常体积是由胶原的合成与分解的代谢平衡来维持的[9]，一般来说，纤维化是因为胶原纤维尤其是I型胶原的合成与分解失去了平衡，导致胶原纤维的过度堆积，从而引起牙龈的增生肿胀[2]。体外研究表明，苯妥英钠可刺激成纤维细胞的有丝分裂，使蛋白质合成增加，合成胶原的能力增强，同时细胞分泌的胶原溶解酶丧失活性，致使胶原的合成大于溶解，结缔组织增生肿大[1]。炎症常常是药物性牙龈增生的伴发症状，也是引起药物性牙龈增生的因素之一。而口腔是一个有菌的环境，炎症及菌斑的存在，可刺激牙龈组织增生，增生的牙龈组织影响口腔卫生的实施，阻碍菌斑的彻底清除，菌斑的堆积又进一步加重炎性反应。同时，菌斑作为药物的局部聚集地，致使牙龈局部药物浓度升高，加重了药物与成纤维细胞之间的相互作用，从而引起牙龈组织的增生[10]。牙周病的始动因子是菌斑，它在药物性牙龈增生的发生发展中起到协同作用[11]。局部刺激虽然不是药物性牙龈增生的原发因素，但是菌斑、牙石、食物嵌塞、不良修复体等引起的牙龈炎能够加重患者病情的发展。患者的口腔卫生情况与牙龈增生密切相关。

2 免疫抑制剂

环孢素（Cyclosporine，CsA）作为一种主要的免疫抑制剂，它不具有骨髓性毒害，属非类固醇药， 因其具有抗排斥作用， 故临床上广泛应用于器官移植、风湿性关节炎和硬皮病、再生障碍性贫血等患者。有学者报道，环孢素引起的牙龈增生的发病率为30%～50%[1]。

环孢素所引起的牙龈增生在临床表现和组织学特点上均和苯妥英钠所致牙龈增生类似，但在病理学变化中血管和慢性炎症细胞的成分较多。牙龈组织向冠方增殖形成假性牙周袋，菌斑和牙石容易积聚于牙周袋内，导致患者口腔自洁困难，不仅影响美观和进食，而且影响心理健康[12]。环孢素引起的牙龈增生可能与用药时间、剂量、血药浓度、唾液改变、口腔卫生及年龄等有关[13]。

根据临床观察，用药后最初3～6个月牙龈增生速度較快，12个月后趋于稳定。目前关于环孢素导致牙龈增生的发病机制尚不明确，有学者报道，无论用药时间多长，均可引起牙龈组织持续性增生，但某些病例停药后增生症状可缓解。据测量，血药浓度与牙龈增生程度无直接关系，但也有实验结果表明，血药浓度越高，牙龈增生越严重。也有人认为，大量血清药物主动运输到唾液内，导致唾液药物浓度增高，当唾液药物浓度作用于牙龈时，即可引起牙龈增生。有报道认为，环孢素引起的牙龈增生在青少年人群中更常见[14]，原因可能是青少年牙龈的成纤维细胞处于生长发育期，更容易受到外来刺激的影响。大量的临床研究表明，菌斑指数和龈沟出血指数与牙龈增生程度成正比。同一患者不同牙位，菌斑指数不同牙龈增生的严重程度也不同，那些被认为对环孢素敏感者，在无牙菌斑附着的部位则无牙龈的增生，说明牙菌斑所致的牙龈炎可能导致牙龈对环孢素的敏感性增加，从而引起牙龈组织增生，而牙龈增生后形成的假性牙周袋，又加重了菌斑及软垢聚集于龈沟类[15]。由此可见，牙龈增生与口腔卫生情况有一定关系，通过菌斑的控制可以降低牙龈增生发生的比率，同时，牙龈的增生会加重菌斑的聚集，两者互为因果，相互促进。

3 钙通道阻滞剂

目前钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）主要应用于治疗高血压和心脑血管疾病。这类药物的药物学机制是：通过抑制心脑血管平滑肌，使细胞外钙离子内流，扩张周围血管和冠状动脉，防止痉挛，减少心肌耗氧量等从而使血压下降[16]。钙通道阻滞剂不仅可以扩张冠状动脉、减少心肌需氧量，而且还可以改善患者心肌血流量， 降压效果好， 并且无特殊禁忌证，因此目前已成为临床上广泛使用的降压药物之一。

根据药物分子成分不同可将钙通道阻滞剂分为三种类型：苯烷胺类、二氢吡啶类及苯并硫氮■类，其代表药物分别为维拉帕米、硝苯地平、地尔硫■，至于其引起药物性牙龈增生的发生率，报道并不一致。国外资料显示患病率为20%～83%[17]，国内学者报道钙通道阻滞剂引起药物性牙龈增生的患病率为49.68%。自1984年Ramon等[18]首先报道服用硝苯地平导致牙龈增生以来，越来越多的临床病例报道表明牙龈增生是服用硝苯地平的副作用之一。动物实验研究发现，钙通道阻滞剂可引起动物牙龈增生，但增生仅开始于有炎症的部位[19]；通过体外细胞实验研究发现，钙通道阻滞剂可引起成纤维细胞大量增殖[20]。关于牙龈增生的具体机制尚不清楚，有人报道钙通道阻滞剂可降低胶原酶活性或影响胶原酶合成，也有人认为牙龈成纤维细胞可能是钙通道阻滞剂的靶细胞，硝苯地平可以改变其细胞膜上钙离子的流动从而影响细胞的功能[21]，使胶原的合成大于分解，打破胶原的动态平衡，使胶原不断聚集而引起牙龈增生。目前，国内外学者均认为，钙通道阻滞剂可导致牙龈增生，但在菌斑和牙石存在的部位增生更明显[22]，牙龈增生的程度与牙龈指数和牙周健康状况呈正相关。药物性牙龈增生的原发因素虽然不是局部刺激，但是刺激可引起牙龈发生炎症，加重病情的进展。

钙通道阻滞剂所致的药物性牙龈增生的临床表现和组织学特征与苯妥英钠和环孢素相似。这类疾病有一个共同特征，就是只侵犯牙体存在的区域，对于牙体缺失或者拔牙区，增生肿大的牙龈组织可以自行消退。一般停药后数月之内增生的牙龈组织可自行消退，如停药后进行彻底的洁治术也有助于病变消退。但是如果单纯切除增生的牙龈组织而不停药，病变仍会复发。研究表明，导致药物性牙龈增生的相关因素主要有两个方面：患者因素和药物因素。栾庆先，曹采方等曾在文献中指出，菌斑及牙龈的炎症对DGO 的发生和发展起重要作用，在有菌斑、牙石存在的部位牙龈增生更为明显，牙龈增生的程度与牙龈指数及牙周状况呈正相关[23]。药物性牙龈增生最确切、最主要的影响因素是患者的口腔卫生情况。药物因素的影响主要包括药物的种类、服用剂量、用药疗程以及是否与其他药物联用等。尽管CCBs化学结构不同，但是它们都可以导致牙龈增生，其中又以硝苯地平的患病率最高；免疫抑制剂用于肾脏移植的患者时，服用环孢素发生牙龈增生的几率高于服用他克莫司者。服用CsA、他克莫司的时间和剂量、血药峰浓度，在牙龈增生患者和未增生患者中均差异无统计学意义，但两者与CCBs 联合使用时牙龈增生发生的几率都会显著提高[24]。

药物性牙龈增生是服药后的一种副反应，临床上应当予以避免。对于其确切的致病机制，尚待进一步的研究。对于这三类药，尽管它们的分子结构不同，但是都能产生共同的效应——牙龈增生，可能与它们产生的代谢产物有关，它们作用于牙龈组织中的成纤维细胞，破坏了胶原纤维代谢的动力平衡，使胶原纤维的合成大于分解，从而使牙龈增生肿大。易致牙龈增生药物间的联合应用可显著增加牙龈增生的发生率，即使牙龈增生倾向性不明的药物联合应用时，也会增加患病风险率，如肾素-血管紧张肽系统降压药和钙通道阻滞剂的联用[25]，牙龈增生的机率将增加。研究发现，菌斑引起的牙龈炎症可能促进药物性牙龈增生的发生。因此，一旦发现这类药物的副作用，我们要联合其他科室，根据患者的病情，更换使用其他药物或与其他药物交替使用，同时，注意患者口腔卫生的维持，控制菌斑。如果牙龈增生比较严重，可以进行牙龈成形术切除过度增生的牙龈。临床上，对于长期需要服用这三类药物的患者，用药前应进行详细的口腔健康检查，去除能导致牙龈增生的一切刺激因素，并教会患者正确的刷牙方法，3～6个月定期进行口腔检查和口腔保健以指导督促患者维持口腔卫生[26]，减少本病的发生机率。

综上所述，药物性牙龈增生是多种因素综合作用的结果，导致牙龈增生的致病药物虽然不多，但致病机制却非常复杂。药物性牙龈增生一般预后较好，除增生的牙龈影响咀嚼、发音和美观外，无不良后果发生。患者在治疗前选用无或致牙龈增生倾向小的药物是预防牙龈增生最好的办法[4]。如高血压患者尽量不选用硝苯地平等，可选用其他药物替代治疗或与其他药物联用，减小服药剂量；对于器官移植患者可尽量选用他克莫司而不用环孢素A治疗。而抗癫痫的替代药物比较有限，苯妥英钠仍然是癫痫治疗的一线药物，具有不可替代性，患者发生牙龈增生不可避免，应告知患者注意事项，加强菌斑的控制和龈上、龈下结石的去除，去除相关影响牙龈增生的因素。有时，新一代的药物价钱较昂贵，由于经济的原因，有些患者仍然冒着牙龈增生的风险选用价钱较便宜的有效药物。在注意药物选用的同时，还需要注意患者口腔卫生的维持，应养成饭后漱口、早晚刷牙的好习惯。如果一旦发生牙龈增生，应及时就诊，由内科医生调整药物，口腔医生针对相关刺激因素进行治疗。对于牙龈增生较严重、已严重影响进食并经过停药和牙周治疗仍不能控制的患者，牙龈切除成形是必要的选择。但术后若不停药和忽略口腔卫生，则复发难以避免。

总之，熟悉药物性牙龈增生的患病特点和影响因素，有利于临床工作的开展，对于服用这三类药物的患者，用药前就进行口腔卫生指导，告知注意事项，减少发病率。切实做到早发现、早诊断、早治疗，将其控制在早期阶段，防止向严重方向发展。要想从根本上减少药物性牙龈增生的发病率，需要致力于新的药物研发，减少药物的副作用，同时注意患者口腔卫生的保持。相信随着科学的发展，新一代的药物一定能够实现。

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（收稿日期：2015-08-11）