一种具降压活性的新型血管紧张素II受体拮抗剂研究

任何等

摘 要：目的：对一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂（R1）进行降压活性评价。方法：采用125I标记血管紧张素II进行受体结合试验来检测化合物对血管紧张素II受体的亲和力；采用无创尾动脉测压法检测R1在自发性高血压大鼠体内的降压活性。结果：受试化合物R1对血管紧张素II具有很高的亲和性，其IC50值为1.17±0.32nM，在动物体内显示出高效、长效的降压活性，最大降压值达到43.22±6.86mmHg。

关键词：血管紧张素II；血管紧张素II受体拮抗剂；高血压；降压活性

血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）是继ACEI后的新一类一线降压药物，主要通过阻断AngⅡ与其1型受体（AT1受体）的特异性结合，由此产生扩张血管、降低血压的作用以达到降压效果[1，2]，起效作用缓慢但作用持续平稳，而且作用温和，直接，安全，副作用小，就算是老年患者也很容易接受[3]。目前已经有研究发现，ARBs还具有肾脏保护、逆转左心室肥厚和改善血管重构等作用，因此还可作为心衰、心梗、糖尿病、慢性肾脏疾病治疗的药物[4]。1994年第一个非肽类AT1受体拮抗剂洛沙坦（Losartan）上市用于治疗高血压，随后缬沙坦（Valsartan）、坎地沙坦（Candesartan）等相继上市，并迅速占领市场。本课题组在查阅大量的资料，自主涉及合成百余个新型血管紧张素II受体拮抗剂，文章将对其中一个进行降压活性评价研究。

1 實验材料和方法

1.1 实验材料

大鼠血管平滑肌细胞（A10，上海拜力生物科技有限公司）。自发性高血压大鼠（SHRs），雄性，250±20g，30只（北京维通利华实验动物有限公司）。125I-Ang II（复旦大学中山医院）。受试化合物R1（东华大学生物医药研究室）。

1.2 试验方法

为了测定受试化合物R1与AT1受体结合的亲和力，我们采用了竞争性结合试验。通过半抑制常数IC50值的大小，判断受试化合物与Ang II受体的亲和性，IC50值越小，说明该化合物与受体结合的能力越强。采用Graphpad Prism 5.0软件进行数据处理，得到不同化合物与膜受体结合的IC50值。

为了评价R1在动物体内的降压活性，我们选择洛沙坦和替米沙坦作为阳性对照组，将SHRs随机分成5组，溶剂对照组、阳性对照组（10mg/kg）和R1组（5mg/kg和10mg/kg），灌胃给药，溶剂组以与其他组相同体积的溶剂灌胃，分别测定并记录大鼠给药前及给药后1-10h、第12h和第24h的血压和心率。

2 试验结果

受试化合物R1的IC50值为1.17±0.32nM，比阳性对照替米沙坦对应的3.80±0.22nM（表1，图1），说明其对AT1受体的亲和力比替米沙坦强。在动物体内实验结果显示，R1在10mg/kg的剂量下对大鼠血压下降作用明显，最大降压值达到43.22±6.86mmHg，与阴性对照组相比具有显著性差异，并且起效快，持续时间长，在给药后1h即可达到19.91±2.54mmHg的降压值，4h达到最大降压效果（图2）。此外，化合物在给药后24h内对心率无显著影响。

3 结束语

受试化合物对血管紧张素II受体亲和性很高，在动物体内具有高效、长效的降压活性，非常值得进一步研究与开发。

参考文献

[1]Naik，P.，et al.，Angiotensin II receptor type1（AT1） selective nonpeptidic antagonists-a perspective[J].Bioorg Med Chem， 2010，18（24）：841-856.

[2]Krum，H.，et al.，Efficacy of Eplerenone Added to Renin-Angiotensin Blockade in Hypertensive Patients[J].Hypertension， 2002，40（2）：117-123.

[3]陶蓉.肾素血管紧张素系统抑制剂治疗高血压的研究进展[J].上海医药，2013，34：10-13.

[4]王伟新，凌树森.血管紧张素II受体与高血压关系的研究进展[J].医学研究生学报，2002，5：169-172.