依帕司他联合参松养心胶囊对糖尿病CAN患者HRV的影响及安全性评价

周行力 王文锐

依帕司他联合参松养心胶囊对糖尿病CAN患者HRV的影响及安全性评价

周行力 王文锐

目的 观察依帕司他联合参松养心胶囊对糖尿病心脏自主神经病变（CAN）患者心率变异性（HRV）的影响及用药安全性。方法 将60例糖尿病CAN患者随机分为对照组及治疗组各30例，两组间均维持或优化血糖、血压及血脂等多种危险因素控制方案并保持两组间基础用药的平衡，治疗组加服依帕司他和参松养心胶囊，治疗8周后比较两组治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、HbA1c、SBP、DBP、血清总胆固醇（T－CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－c）及心率变异性指标：SDNN、SDANN、SDNNI、RMSSD、PNN50、LF、HF及Mean HR的变化情况，评价其临床用药安全性。结果 治疗组、对照组治疗前后FPG[（8.4±1.5）mmol/L比（6.7±1.2）mmol/L和（8.3±1.7）mmol/L比（6.6±1.3）mmol/L]、2hPG[（14.5±3.7）mmol/L比（8.2±0.8）mmol/L和（15.1±4.1）mmol/L比（8.3±0.7）mmol/L]、HbA1c[（8.2±1.0）%比（6.6± 0.4）%和（8.3±1.1）%比（6.4±0.5）%]、SBP[（154.7±18.4）mmHg比（136.8±16.2）mmHg和（156.5±19.2）mmHg比（135.5±17.4）mmHg]、DBP[（97.8±9.7）mmHg比（73.8±8.5）mmHg和（97.4±10.0）mmHg比（72.4±9.4）mmHg]、T－CHOL[（6.54±1.45）mmol/L比（4.42±1.21）mmol/L和（6.48±1.48）mmol/L比（4.51±1.14）mmol/L]、LDL－c[（3.47±0.26）mmol/L比（2.82±0.14）mmol/L和（3.44±0.19）mmol/L比（2.90±0.18）mmol/L]比较，差异有统计学意义（P均＜0.05），两组治疗后上述指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗组与对照组治疗后SDNN比较[（114.57±17.23）ms比（95.58±14.26）ms]、SDANN[（87.87±10.23）ms比（73.27±11.23）ms]、SDNNI[（71.54±8.35）ms比（46.7±7.58）ms]、RMSSD [（28.2±5.25）ms比（23.43±5.96）ms]、PNN50[（3.12±0.44）%比（1.30±0.34）%]、LF[（320.48±42.32）ms2比（280.52±40.18）ms2]、HF[（211.08±21.79）ms2比（161.56±23.65）ms2]及MeanHR[（72.23±7.74）bpm比（93.9±8.47）bpm]，差异有统计学意义（P均＜0.05）。两组治疗前后临床用药安全性指标监测无明显变化。结论 临床有效控制血糖、血脂、血压等危险因素的基础上加用依帕司他联合参松养心胶囊口服，可明显提高糖尿病CAN患者HRV的时域及频域指标，改善其预后。

糖尿病；心脏自主神经病变；心率变异性；依帕司他；参松养心胶囊

糖尿病心脏自主神经病变（cardiovascular autonomic neuropathy，CAN）是由于支配心脏和血管的自主神经纤维受损导致的心率控制和血管动力学异常，是糖尿病重要并发症之一。严重的CAN因无痛性心肌梗死、恶性心律失常及心脏猝死等发生而明显增加糖尿病患者病死率[1]，据估计约有2.5%～50.0%糖尿病患者伴有CAN[2]。心率变异性（HRV）变化是心脏自主神经受损的一个早期信号，也是最为常用的评估心脏自主神经受损的方法[3]。依帕司他作为一种新型的醛糖还原酶抑制剂，能有效改善糖尿病多元醇代谢的紊乱，减少山梨醇和果糖的蓄积，对糖尿病CAN患者心率变异性有明显改善[4]。参松养心胶囊是以中医络病理论指导研制的中药抗心律失常新制剂[5]，文献报道有改善糖尿病患者心脏自主神经系统功能的作用[6]。笔者应用依帕司他联合参松养心胶囊治疗糖尿病CAN患者30例，临床疗效明显，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选自2013年7月—2014年2月我院就诊的糖尿病CAN患者60例，采用随机数字表将符合入选标准患者随机分为对照组及观察组各30例，两组性别构成、年龄、糖尿病病程、入组时收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）及糖化血红蛋白（HbA1c）水平等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。患者均签订《知情同意书》。

1.2 入选标准 ①入组患者符合糖尿病诊断标准[7]。②符合CAN诊断标准：采用BI9800TL MGY－H12型Holter分析系统对所有受试者行24h动态心电图检查，自动检出全部窦性心搏并进行HRV时域和频域分析，由心电图室专人进行分析得出HRV分析结果。HRV指标包括[8]:24h平均心率（Mean HR）；时域分析指标：①总体标准差（SDNN，正常值＞100ms，异常≤50ms）；②均值标准差（SDANN，异常≤40ms）；③标准差均值［SDNNindex，正常值（81±24）ms，异常≤20ms］；④差值的均方根（RMSSD，异常≤15ms）；⑤差值＞5ms的百分比（PNN50，异常＜0.75%）。频域分析指标：①低频功率（LF）；②高频功率（HF）。以HRV时域和频域分析指标评价CAN标准[9]：达到SDNN＜50ms、SDANN＜40ms、RMSSD＜15ms、PNN50＜0.75%、LF＜300ms2、HF＜200ms2中的任意2项或2项以上标准定义为CAN阳性。

1.3 排除标准 ①排除既往有心肌梗死、心绞痛、冠脉搭桥、冠脉支架植入术后、心力衰竭、心肌病等病史患者；②排除甲状腺功能亢进、心房扑动、心房颤动患者；③排除近1个月内服用β受体阻滞剂、普罗帕酮、乙胺碘呋酮、毛地黄类强心苷等药物影响HRV检测者；④糖尿病急性并发症（如糖尿病酮症酸中毒、高渗状态）；⑤排除严重高血糖或血糖波动大以及血压、血脂等心血管危险因素控制差需把强化血糖及血压、血脂控制达标做为当前首要治疗目的患者；⑥精神疾病或神经官能症，妊娠妇女。

表1 两组治疗前基线资料比较（±s）

表1 两组治疗前基线资料比较（±s）

组别对照组治疗组例数30 30男/女14/16 15/15年龄（岁）56.3±8.5 57.1±8.6糖尿病病程（年）8.4±4.2 8.5±4.3 SBP（mmHg）156.5±19.2 154.7±18.4 DBP（mmHg）97.4±10.0 97.8±9.7 LDL－C（mmol/L）3.4±0.2 3.5±0.3 HbA1c（%）8.3±1.1 8.2±1.0

2 方法

2.1 治疗方法 两组患者均予以口服降糖药和/或胰岛素控制血糖（空腹血糖控制在5.0～7.0mmol/L，餐后2h血糖控制在8.0～10.0mmol/L），给予硝酸酯类、肠溶阿司匹林、他汀类调脂、维护血压达标等基础治疗。各组间维持或优化血糖、血压及血脂等多种危险因素控制方案的用药尽可能保持平衡，治疗组在原治疗方案基础上加服依帕司他（规格：50mg/片）1次50mg，1天3次；参松养心胶囊，1次4粒，1天3次，口服，8周为1个观察周期。

2.2 检测指标 两组治疗前后均进行24h动态心电图及血糖、血压、血脂检查，监测血常规、尿常规、大便常规、肝功能、肾功能等临床安全用药指标。观察两组治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、HbA1c、SBP、DBP、血清总胆固醇（T－CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－c）及心率变异性指标：SDNN、SDANN、SDNNI、RMSSD、PNN50、LF、HF及Mean HR的变化情况并评价其临床用药安全性。

2.3 统计学方法 应用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，符合正态分布采用t检验,计数资料采用χ2检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组治疗前后血糖及血压控制情况比较 两组治疗前FPG、2hPG、HbA1C、SBP及DBP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后FPG、2hPG、HbA1C、SBP及DBP与治疗前比较明显下降，差异有统计学意义（P均＜0.05），两组治疗后FPG、2hPG、HbA1C、SBP及DBP组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血糖血压控制情况比较（±s）

表2 两组治疗前后血糖血压控制情况比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 FPG（mmol/L）8.4±1.5 6.7±1.2* 8.3±1.7 6.6±1.3* 2hPG（mmol/L）14.5±3.7 8.2±0.8* 15.1±4.1 8.3±0.7* HbA1C（%）8.2±1.0 6.6±0.4* 8.3±1.1 6.4±0.5* SBP（mmHg）154.7±18.4 136.8±16.2* 156.5±19.2 135.5±17.4* DBP（mmHg）97.8±9.7 73.8±8.5* 97.4±10.0 72.4±9.4*

3.2 两组治疗后血脂比较 两组治疗前T－CHOL、TG、HDL－c及LDL－c比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后T－CHOL、LDL－c分别较治疗前明显下降（P＜0.05），两组治疗后T－CHOL、TG、HDL－c、LDL－c比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血脂比较（mmol/L，±s）

表3 两组治疗前后血脂比较（mmol/L，±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 T－CHOL 6.54±1.45 4.42±1.21* 6.48±1.48 4.51±1.14* TG 2.22±1.34 2.11±0.56 2.19±1.19 2.15±0.79 HDL－c 1.18±0.48 1.21±0.62 1.20±0.43 1.25±0.50 LDL－c 3.47±0.26 2.82±0.14* 3.44±0.19 2.90±0.18*

3.3 两组治疗前后HRV时域和频域指标比较 两组治疗前SDNN、SDANN、SDNNI、RMSSD、PNN50、LF、HF及MeanHR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后上述各值与治疗前比较有显著改变（P均＜0.05）；对照组治疗后SDNN、SDANN及LF值与治疗前比较有明显改变（P均＜0.05）；两组治疗后SDNN、SDANN、SDNNI、RMSSD、PNN50、LF、HF及MeanHR各值比较，治疗组较对照组改善明显，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表4。

3.4 不良反应 治疗组观察期内发生恶心2例、呕吐1例，腹胀3例，腹泻2例，皮疹1例，皮肤瘙痒1例，轻度低血糖症2例；对照组治出现恶心1例，呕吐1例，腹胀及腹泻各2例，皮疹1例，皮肤瘙痒1例，轻度低血糖症2例。上述不适症状经经对症处理后症状即消失，排除使用药物因素。两组治疗前后查血、尿、大便常规及肝肾功能均无明显异常变化。

表4 两组治疗前后HRV时域及频域指标比较（±s）

表4 两组治疗前后HRV时域及频域指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 SDNN（ms）81.14±14.85 114.57±17.23*△82.47±13.96 95.58±14.26* SDANN（ms）65.31±10.23 87.87±10.23*△64.48±10.31 73.27±11.23* SDNNI（ms）45.35±7.68 71.54±8.35*△43.29±6.98 46.7±7.58 RMSSD（ms）21.18±3.48 28.2±5.25*△22.14±3.82 23.43±5.96 PNN50（%）1.29±0.30 3.12±0.44*△1.32±0.28 1.30±0.34 LF（ms2）236.54±38.56 320.48±42.32*△240.36±37.28 280.52±40.18* HF＜200ms2152.67±22.45 211.08±21.79*△154.83±23.31 161.56±23.65 MeanHR（bpm）96.32±9.78 72.23±7.74*△95.45±8.97 93.90±8.47

4 讨论

糖尿病CAN早期特征是广泛交感及副交感神经束小神经纤维的退行性变[10]。以往认为，自主神经病变是糖尿病晚期并发症。随着新技术发展和应用，现已证实在糖尿病早期甚至在糖尿病症状及体征出现之前患者可能已有心血管及其他系统的自主神经功能异常[11]。Maser等[12]经大样本荟萃分析发现，CAN的存在使死亡率及猝死增加了三倍以上。美国糖尿病学会[13]较早提出在初诊2型糖尿病患者中应常规进行CAN的诊断性筛查，并对CAN相关影响因素采取控制措施。

有关糖尿病性CAN的病理机制假说甚多，其中多元醇代谢紊乱是一重要因素。糖尿病患者长期处于糖代谢异常状态，激活多元醇通路，使醛糖还原酶活性升高，导致山梨醇和果糖堆积，使神经细胞受损。临床治疗也发现单纯控制血糖并不能完全阻断多元醇通路来减少山梨醇的合成。有关HRV的机制比较明确，系神经体液因素对心血管系统精细调节的结果，体现了自主神经对窦房结调节的变化程度。副交感神经通过乙酰胆碱作用于毒碱受体偶联的K+通道，对心率调节反应快，产生了HRV的高频成分。交感神经通过去甲肾上腺素作用于β肾上腺素能受体，对心率调节的反应快慢就产生了HRV的低频成分。时域指标中SDNN、SDANN反映HRV总体变化水平。RMSSD、PNN50反映迷走神经张力。频域指标中，LF反映交感和迷走神经共同对心率的调控作用；HF反映迷走神经的活性；LF／HF反映交感/迷走神经的平衡性。目前认为HRV是判断糖尿病患者是否伴DAN最准确、最敏感的指标，也是当前国内外临床用来定量分析心脏自主神经系统活性的无创性检测方法，在众多评价CAN方法中最为常用，并受美国糖尿病协会推荐用于CAN诊断[13]。近年研究表明，HRV与心律失常、急性心肌梗死、冠心病无症状心肌缺血（SMI）、慢性心力衰竭、慢性肺源性心脏病、高血压、动脉硬化等多种疾病具有明显的相关性[14]。

依帕司他是一种新型的醛糖还原酶抑制剂，能有效改善糖尿病多元醇代谢的紊乱，减少山梨醇和果糖在周围组织的蓄积。Utsunom等[15]用123I－MIBG心肌闪烁扫描法作心脏交感神经活性测定,发现依帕司他可有效地改善糖尿病患者的心脏自主神经病变。参松养心胶囊主要成分为人参、麦冬、甘松等。药理研究表明，参松养心胶囊具有多离子通道和非离子通道综合作用，可降低心肌细胞的自律性，改善心肌细胞的代谢功能，改善供血，调节自主神经和高级中枢神经系统功能，调节心脏传导系统，调整自主神经的功能，改善心率变异性。

本观察在排除前述与HRV高度相关性疾病，在较好控制血糖血压及血脂等多种危险因素的基础上，通过口服依帕司他联合参松养心胶囊治疗8周，结果发现两组患者治疗后在控制血糖、血脂及血压等指标达标方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），对照组治疗后时域指标中SDNN、SDANN及频域指标中LF值分别与同组治疗前比较有明显改变，差异有统计学意义（P＜0.05），显示对照组通过控制多重危险因素可改善HRV总体变化水平。治疗组改善SDNN、SDANN、SDNNI、RMSSD、PNN50、LF、HF及MeanHR各值明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。本研究结果表明，临床在有效地控制血糖、血脂、血压达标的基础上加用依帕司他联合参松养心胶囊可明显提高糖尿病CAN患者HRV时域及频域相关指标，明显改善该类患者心率变异性，减少猝死风险，且与其他药物配合治疗无明显不良反应，安全性好，值得临床推广应用。

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（收稿：2014－07－21 修回：2014－11－03）

Combined Therapy of Epalrestat and Shensong Yangxin Capsules on Heart Rate Variation of Patients with Cardiovascular Autonomic Neuropathy and Drug Safety Evaluation

ZHOU Xingli,WANG Wenrui.Departmentof Pharmacy,Zhejiang Pinghu Chinese Traditional Medical Hospital,Pinghu(314200),China

Objective To investigate the effect of combined therapy of epalrestat and Shensong Yangxin capsules on heart rate variation（HRV）of patients with cardiovascular autonomic neuropathy（CAN）and drug safety.Methods Sixty CAN patients were randomly divided into control group（n=30）and treatment group（n=30）.Both groups received hypoglycemic drug/insulin,nitrate esters,enteric coated aspirin,statins,blood pressure maintenance,etc to control risk factors.Treatment group received additional epalrestat and Shensong Yangxin capsules.The treatment course lasted for 8 weeks.Fasting plasma glucose,2h postprandial glucose,HbA1c,systolic blood pressure（SBP）, diastolic blood pressure（DBP）,total cholesterol（T－CHOL）,triglyceride（TG）,high－density lipoprotein cholesterol（HDL－C）,low－density lipoprotein cholesterol（LDL－C）,and HRV parameters（SDNN,SDANN,SDNNI,RMSSD,PNN50,LF,HF,and mean HR）were recorded and compared before and after treatment.Drug safety was also evaluated.Results Significant differences in baseline parameters were found between before and after treatment in both groups[Treatment group:FPG:8.4±1.5mmol/L vs 6.7±1.2mmol/L;2－hPG:14.5±3.7mmol/L vs 8.2±0.8mmol/L; HbA1c:8.2%±1.0%vs 6.6%±0.4%;SBP:154.7±18.4mmHg vs 136.8±16.2mmHg;DBP:97.8±9.7mmHg vs 73.8± 8.5mmHg;T－CHOL:6.54±1.45mmol/L vs 4.42±1.21mmol/L;LDL－C:3.47±0.26mmol/L vs 2.82±0.14mmol/L.Control group:FPG:8.3±1.7mmol/L vs 6.6±1.3mmol/L;2－hPG:15.1±4.1mmol/L vs 8.3±0.7mmol/L;HbA1c:8.3%±1.1%vs 6.4%±0.5%;SBP:136.8±16.2mmHg vs 156.5±19.2mmHg;DBP:97.4±10.0mmHg vs 72.4±9.4mmHg;T－CHOL:6.48± 1.48mmol/L vs 4.51±1.14mmol/L;LDL－C:3.44±0.19mmol/L vs 2.90±0.18mmol/L.all P＜0.05].No significant difference in the above index was found between two groups after treatment（all P＞0.05）.After treatment,compared with control group,treatment group had higher SDNN（114.57±17.23ms vs 95.58±14.26ms）,SDANN（87.87±10.23ms vs 73.27±11.23）,SDNNI（71.54±8.35ms vs 46.7±7.58ms）,RMSSD（28.2±5.25ms vs 23.43±5.96ms）,PNN50（3.12%± 0.44%vs 1.30%±0.34%）,LF（320.48±42.32ms2vs 280.52±40.18ms2）,HF（211.08±21.79ms2vs 161.56±23.65ms2）, and lower mean HR（72.23±7.74bpm vs 93.9±8.47bpm）,with all P＜0.05.Clinical drug safety surveillance results showed no change in safety evaluation parameters.Conclusion Additional use of epalrestat and Shensong Yangxin capsules based on effectively management of blood glucose,blood lipids,and blood pressure can obviously improve HRV of patients with CAN,thus improve their prognosis.

Diabetic mellitus;Cardiovascular autonomic neuropathy;Heart rate variation;Epalrestat; Shensong Yangxin capsules

浙江省平湖市中医院药剂科（平湖 314200）

周行力，Tel：13567313477；E－mail：phzyyzxl@163.com