Xa因子抑制剂对急性冠脉综合征疗效及安全性的Meta分析

蒋小波 杨 帆 陈 刚 韩乾国

急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样斑块破裂、出血、血栓形成为病理基础，并因此导致冠状动脉不同程度狭窄或闭塞，引起心肌缺血甚至梗死的临床综合征，包括不稳定型心绞痛（Unstable Angina，UA）、非ST段抬高型心肌梗死（Non－ST－segment Elevation MyocardialⅠnfarction，NTEMⅠ）和ST段抬高型心肌梗死（ST－segment Elevation Myocardial Ⅰnfarction，STEMⅠ）。冠状动脉粥样斑块破裂后，组织因子暴露并与FⅤⅠⅠa形成复合物，激活Xa因子（FXa），经外源性凝血通路，瀑布式活化凝血酶，以及不断激活血小板，导致血栓性疾病如ACS等的发生。临床针对ACS常采用抗血小板、抗凝药物治疗，有报道表明抗血小板药物（阿司匹林及氯吡格雷）虽可使ACS突发性心血管临床事件显著降低，但仍有相当部分患者再发缺血事件［1］，特别是合并糖尿病及外周血管病等高风险人群的再发几率更高［1］；阿司匹林联合抗凝药物（华法林）也可以降低ACS的发生率，但又发现出血风险显著增加［2］。因此，寻找更加有效、负作用少的ACS治疗药物愈显迫切。新型口服抗凝药物FXa抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班、达瑞沙班、依度沙班）在此背景下面市并用于临床。与华法林等相比，该类药物不易受食物及其它药物等的干扰，勿需长期监测用药，且对预防心房颤动、卒中风险的安全性及有效性已获证实，也受到相关指南［3，4］推荐，但其治疗ACS的疗效及安全性（全因死亡、心肌梗死、卒中、显著出血等）临床观察结果仍存在差异。本文通过Meta分析对此进行系统评价，以期更好地指导临床应用。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“FXa抑制剂”、“阿哌沙班”、“利伐沙班”、“达瑞沙班”、“依度沙班”、“急性冠脉综合征”为中文关键词检索万方数据、中国知网数据库、维普数据库及中国生物医学文献数据库，以“factor Xa inhibitor”、“Apixaban”、“Rivaroxaban”、“Darexaban”、“Edoxaban”、“acute coronary syndrome”为英文关键词，在Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embase检索相关文献。时间跨度从建库至今。

检索步骤：（1）检索相关的系统评价／Meta分析；（2）进一步检索相关原始文献，并对所获取文献进行分析，进一步确定检索关键词；（3）运用所有相关关键词进行检索，对初步符合标准的文献，再行全文阅读；（4）通过对所获得文献的参考文献进一步检索。

1.2 文献纳入和排除

1.2.1 纳入所有关于FXa抑制剂治疗ACS的随机对照试验（RCT）。

1.2.2 病例：（1）纳入病例：①近期（7天）发作的ACS患者，包括 UA、NTEMⅠ、STEMⅠ；②年龄大于18岁；③包括1种或1种以上缺血事件的危险因素：年龄大于65岁、糖尿病、既往有心肌梗死、外周血管病、心力衰竭（左室射血分数＜40%）、肾功能损害。（2）排除病例：严重肾功能不全（肌酐清除率＜20ml／min）、活动性出血、心源性休克。

1.2.3 干预措施：干预组采用FXa抑制剂＋阿司匹林或FXa抑制剂＋阿司匹林＋氯吡格雷治疗；对照组采用阿司匹林或阿司匹林＋氯吡格雷治疗。

1.2.4 结局指标：有效终点主要包括全因死亡、心肌梗死及卒中。安全终点（抗栓治疗主要负作用）的主要出血事件包括颅内、椎管、心包或腹膜后等出血。采用国际血栓与止血委员会（ⅠSTH）或心肌梗死溶栓治疗临床试验（TⅠMⅠ）评分指南确定。

1.2.5 排除：重复文献、文献综述、非RCT、无法通

过原文获得主要研究数据的文献。

1.3 文献提取及质量评价

文献提取由3名研究人员独立进行，通过阅读全文，对符合纳入标准的研究进行独立提取。主要内容为：发表时间、研究机构、实验设计、研究对象、具体干预措施和结局指标等的分析。

文献质量评价：对纳入研究进行偏倚风险评估，主要包括：（1）是否采用随机分组方法；（2）是否采用分配隐藏；（3）是否实施盲法；（4）结果数据是否完整；（5）是否为选择性结果报道；（6）是否有其它潜在偏倚风险。

1.4 统计学处理

采用Review5.1软件对纳入研究资料进行综合分析。计数资料采用相对危险度（RR）作为分析统计量。首先通过χ2对纳入研究进行异质性检验，检验水准α＝0.10。当P＞0.1及Ⅰ2＜50%时，说明同类研究具有同质性，选择固定效应模型；当P＜0.1及Ⅰ2≥50%时，通过判断各研究间异质性来源，确定在临床上不存在异质性时，选择随机效应模型进行分析，若有临床异质性，进一步采用亚组分析及敏感性分析以减少异质性影响。若无法判断异质性来源，则采用描述性分析。合并效应采用Z检验，检验水准α＝0.05。

2 结 果

2.1 文献检索结果

共检出131篇相关文献。通过阅读文献摘要，剔除重复研究43篇；进一步通读全文，剔除综述或实验研究49篇；剔除不符合前述纳入标准研究33篇；最终纳入6个RCT。各纳入研究的一般情况见表1。

表1 纳入研究的一般情况

图1 纳入研究风险偏倚百分比

图2 6个纳入研究各别风险偏倚图

图3 不同剂量FXa抑制剂治疗ACS的全因死亡风险

2.2 纳入研究质量的偏倚分析

6篇RCT结果数据均完整，且对所期望的结局指标均有报道，不存在选择性结果报道。6篇RCT对随机分组和其它潜在偏倚均未详细描述，视为不确定。见图1、图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 不同剂量FXa抑制剂治疗ACS的全因死亡风险：根据6篇RCT治疗ACS的FXa抑制剂用量，分为低剂量组（FXa抑制剂＜20mg／天）、中剂量组（20mg≤FXa抑制剂＜40mg／天）、高剂量组（FXa抑制剂≥40mg／天）。文献显示三种剂量FXa抑制剂均不能明显降低ACS患者的全因死亡风险，统计分析结果分别为［RR＝0.92，95%CⅠ（0.80，1.07）］、［RR＝0.95，95%CⅠ（0.48，1.87）］、［RR＝0.97，95%CⅠ（0.38，2.52）］。见图3。

2.3.2 不同剂量FXa抑制剂治疗ACS患者的再发心肌梗死风险：6篇RCT的治疗分组同2.3.1。疗效显示低剂量组可以降低ACS患者再发心肌梗死风险［RR＝0.87，95%CⅠ（0.77，0.98）］，而中剂量和高剂量组不能明显降低ACS患者再发心肌梗死风险［RR＝0.81，95%CⅠ（0.53，1.24）］、［RR＝0.73，95%CⅠ（0.39，1.39）］。见图4。

图4 不同剂量FXa抑制剂对ACS患者再发心肌梗死风险的影响

2.3.3 FXa抑制剂治疗ACS患者的再发缺血性卒中风险：6篇RCT中ACS患者经FXa抑制剂治疗后，结果显示FXa抑制剂不能明显降低ACS患者再发缺血性卒中的风险［RR＝0.98，95%CⅠ（0.74，1.31）］。见图5。

2.3.4 FXa抑制剂治疗ACS患者的主要出血事件风险：6篇RCT的治疗分组同2.3.1。疗效显示三种剂量FXa抑制剂均可增加ACS患者发生出血事件的风险。统计分析结果分别为 ［RR＝2.31，95%CⅠ（1.66，3.21）］、［RR＝6.69，95%CⅠ（2.73，16.43）］、［RR＝6.23，95%CⅠ（2.75，14.14）］。见图6。

图5 FXa抑制剂对ACS患者再发缺血性卒中风险的影响

图6 不同剂量FXa抑制剂对ACS患者主要出血事件的影响

3 讨 论

3.1 纳入研究总体质量

本文纳入的6个研究均为随机、双盲、多中心RCT，所有研究的干预组与对照组间年龄、危险因素及药物治疗情况等基线资料比较均无统计学差异（P＞0.05），并详细描述了随访时间、失访病例、失访率及失访原因［5－10］。但所纳入研究均没有详细叙述随机序列的产生，因此随机化程度可能对结局的影响存在偏倚。其次，本文未对不同肾功能进行分析，可能对出血风险评估存在一定影响。

3.2 研究结果分析

本Meta分析结果表明，与对照组比较，加用低剂量FXa抑制剂可以降低ACS患者再发心肌缺血事件风险，但同时增加患者出血风险。而且FXa抑制剂并不能降低ACS患者的卒中风险及全因死亡风险。因此，在ACS的二级预防中，加用低剂量FXa抑制剂只可能对降低再发心肌缺血事件风险获益。但其在降低患者卒中风险、死亡风险和出血风险方面与既往抗血小板（阿司匹林＋氯吡格雷或阿司匹林）治疗比较，其临床效果及安全性并无明显优势。

3.3 本文的局限性

尽管本文严格按照公认有效地检索策略检索到一定数量的相关文献，但由于语种及数据库更新速度的局限性，少量近期发表的非英语和汉语文献以及尚待发表的研究未获纳入，因而对研究结果可能产生影响。因此，对于ACS及合并房颤患者应用FXa抑制剂的疗效和安全性尚需进一步研究证实。