秦玉祥 李行勇 刘桂华
[摘要] 目的 探讨二甲双胍联合胰岛素治疗2型糖尿病对肾功能和胰岛B细胞功能的影响。 方法 将278例糖尿病肾病患者随机、双盲法分为二甲双胍联合胰岛素治疗组(实验组)、单纯胰岛素治疗组(对照组),比较两组UAER、24h尿蛋白和胰岛B细胞功能。 结果 治疗后,两组患者UAER和24h尿蛋白均明显降低,与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05);与对照组比较,实验组下降程度更为明显,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后两组患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS与治疗前比较差异具有统计学意义(P<0.05),且两组间差异具有显著性(P<0.05),FINS治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05),但两组间差异并无统计学意义(P>0.05);ISI治疗前后及两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。 结论 二甲双胍联合胰岛素能够改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗,改善肾功能,是治疗糖尿病的可行方案。
[关键词] 糖尿病肾病;二甲双胍;胰岛素;双盲
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616(2015)04-38-04
随着社会老龄化的不断加重,糖尿病肾病的发病率越来越高,甚至已成为慢性肾脏病中发病率最高的一类(25%~40%)。糖尿病肾病预后差,终末期5年生存率不足20%[1]。我国糖尿患者数量较多,糖尿病肾病的防治尤为重要。近年来ADA/EASD将二甲双胍联合胰岛素作为2型糖尿病的首选治疗方案[1-2]。为进一步验证该方案的临床效果,本课题组对278例糖尿病肾病患者进行了随机、双盲、对照试验,现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究样本均为我院门诊随访病例,研究时间2012年3月~2014年4月。研究对象按照SPSS软件生成的随机号码,以就诊顺序分发,以奇偶性分为2组。纳入标准:年龄≥18岁;符合1999年WHO糖尿病诊断标准,且Moensen DN分期达到Ⅲ期及以上;尿白蛋白排泄率UAER≥20μg/min,尿蛋白<4.5g/24h,肾小球出现小动脉玻璃样变或结带型改变;进入研究前患者血糖控制良好;所有观察对象均自愿参与本研究,签署知情同意书。排除标准:24h尿蛋白≥4.5g/24h;肾血管性高血压患者;6个月内有恶性高血压或脑血管意外、心肌梗死等严重病史者;各种难治性水肿患者;血清转氨酶在正常值2倍以上者;患有或合并其他严重原发继发性疾病者;正在使用ACEⅠ或ARB及停药不足5个半衰期者;对本药物出现过敏反应者;孕妇、哺乳期、恶性肿瘤患者;正在参加其他研究的患者。病例的剔除和脱落:如果研究中发现有患者出现病情恶化、严重不良反应或过敏、研究对象非正常破盲者剔除研究;由于各种试验外因素造成的死亡或失访者为脱落。
1.2 研究方法
本研究采用随机、双盲、对照试验,利用SPSS19.0编程产生随机号码,根据随机数字奇偶性分两组。每位患者具体进入何组由课题人员用黑信封保存,以A、B表示,研究结束资料分析时揭盲。实验组以二甲双胍联合胰岛素治疗,对照组以胰岛素+安慰剂进行治疗,安慰剂由淀粉制成,与二甲双胍颜色、形状等完全一致。研究开始前对参加研究的医护人员进行培训,使之完全掌握实验过程尤其是盲法的操作,以防出现观察对象的污染。
1.3 治疗方法
两组患者均由我院糖尿病中心提供健康教育,对饮食及运动进行干预。所有患者均培养良好的生活方式,控制患者饮食,低盐低脂低蛋白;降血糖、血压及血脂,适当运动,禁烟限酒。实验组使用短效生物合成人胰岛素[诺和灵R,丹麦诺和诺德公司,J20100041,规格:300IU/(3mL·支)],餐前30min注射。剂量根据患者具体情况,采用个体控制法,起始剂量自每餐4~6U开始,根据血糖监测结果每3d调整一次剂量,注意每次调整剂量为1~4U;治疗1周后加服二甲双胍(上海衡山药业有限公司,H1202079,规格:250mg/片)250mg,tid,3次/d。预期血糖控制目标:空腹血糖<5.8mmol/L,餐后2h血糖<6.7mmol/L。患者与医生保持密切联系,每2周随访1次。2个月后评价疗效。对照组仅服用短效生物合成人胰岛素和安慰剂,用法及用量与实验组一致。
1.4 检测指标
1.4.1 肾功能检测 包括尿24h尿蛋白定量(mg/24h),尿白蛋白排泄率UAER,空腹静脉血浆血糖(FPG),各指标测量使用美国BECKMAN CX8型全自动生化分析仪,试剂购自美国Sigman公司。
1.4.2 胰岛B细胞功能检测 以HOM Caculator 2.0软件计算Homa胰岛素分泌指数(Homa-B)、Homa胰岛素抵抗指数(Homa-IR)和胰岛素敏感指数(ISI)。
1.4.3 安全性指标监测 包括治疗前后血、尿、大便常规、心电图和肝肾功能检测等,观察开始前和观察期满各检查1次,以记录观察期间可能出现的不良反应及处理措施。
1.5 统计学分析
数据以SPSS19.0软件包分析。计量资料以()表示,独立样本t检验进行比较,对胰岛素、胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数等均先进行对数变换后再进行分析;计数资料比较选择x2检验;P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象的人口学特征和基线资料分析
共有278例患者进入,剔除、脱落6例,完成研究者272例。其中,治疗组135例,对照组137例,两组治疗前各指标比较差异无统计学意义(P>0.05),资料具有良好的可比性。见表1。
2.2 治疗后两组患者肾功能比较
治疗后,两组患者UAER和24h尿蛋白均明显降低,与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05),与对照组相比,实验组下降程度更为明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.3 两组患者胰岛B细胞功能比较
治疗后两组患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS与治疗前相比差异具有统计学意义(P<0.05),且两组间差异具有显著性(P<0.05),FINS治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05)但两组间差异并无统计学意义(P>0.05);ISI治疗前后及两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。
2.4 不良反应和安全性监测
经血、尿、大便常规检测和心电图、肝功能检测两组均未发现明显不良反应。
3 讨论
糖尿病肾病的症状会随病程不断加重。多中心前瞻性RCT试验显示:强化血糖控制,可以降低糖尿病肾病的发生率[3 -4]。胰岛素为治疗2型糖尿病的经典药物,但近期研究发现[5-6],仍有约20%患者无法达到血糖控制目标。我们在考虑血糖综合控制的前提下,以二甲双胍联合胰岛素对2型糖尿病进行治疗,以探讨更为有效的血糖控制盒糖尿病治疗方案。
2型糖尿病的发生机制与胰岛素α、B细胞功能缺陷有关,尤其是B细胞分泌模式异常作用更大[7]。正常胰岛素快速分泌相主要反应胰岛B细胞储备功能有关,而持续胰岛素分泌相与B细胞分泌功能有关。多数学者[8-9]认为,2型糖尿病患者B细胞功能障碍主要体现于快速分泌相模式改变。唐晓梅[10]认为,空腹血糖水平与胰岛素B细胞功能失代偿程度具有直接关系(Pearson spho=0.841,P<0.01)。糖尿病患者用餐后出现胰岛素早时相分泌降低、高峰滞后,从而导致出现餐后血糖一过性增高,并进一步造成并发症发生。及时纠正早时相胰岛素分泌缺陷,改善胰岛素B细胞功能,对减少餐后血糖增高、维持血糖稳定、减少高胰岛素血症至关重要。本研究中以ISI评价胰岛素敏感性,以HOMA-IR评价胰岛素抵抗,HOMA-B结合FINS反应胰岛素分泌,以1hINs/FINS反应胰岛素快速分泌相。结果发现,实验组快速相胰岛素分泌改善明显,与对照组相比差异具有统计学意义(P<0.05);祝海英[11]认为,二甲双胍可以提高周围组织对胰岛素的敏感性,增加胰岛素介导的葡萄糖利用,消除葡萄糖的毒性作用,使损伤的胰岛素快速时相分泌功能得以恢复。
对肾功能的研究也显示,联合治疗时UAER和24h尿蛋白改善明显。说明联合治疗能够延缓肾小球滤过率降低、改善肾内血流动力、减少尿蛋白排出,在改善血糖的同时加强肾组织保护,对2型糖尿病患者来说,二甲双胍联合胰岛素治疗能够在一定延缓其不良并发症发生,这对疾病的控制具有重要的临床意义[12]。
(下转第 页
二甲双胍联合胰岛素治疗2型糖尿病对肾功能
及胰岛B细胞功能的影响研究
秦玉祥1 李行勇2 刘桂华3
1.广东省汕头市龙湖医院急诊科,广东汕头515000;2.广东省汕头市中心医院检验科,广东汕头515031;3.广东省汕头市龙湖医院检验科,广东汕头515000
[摘要] 目的 探讨二甲双胍联合胰岛素治疗2型糖尿病对肾功能和胰岛B细胞功能的影响。 方法 将278例糖尿病肾病患者随机、双盲法分为二甲双胍联合胰岛素治疗组(实验组)、单纯胰岛素治疗组(对照组),比较两组UAER、24h尿蛋白和胰岛B细胞功能。 结果 治疗后,两组患者UAER和24h尿蛋白均明显降低,与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05);与对照组比较,实验组下降程度更为明显,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后两组患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS与治疗前比较差异具有统计学意义(P<0.05),且两组间差异具有显著性(P<0.05),FINS治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05),但两组间差异并无统计学意义(P>0.05);ISI治疗前后及两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。 结论 二甲双胍联合胰岛素能够改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗,改善肾功能,是治疗糖尿病的可行方案。
[关键词] 糖尿病肾病;二甲双胍;胰岛素;双盲
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616(2015)04-38-04
Study of influence on pancreatic beta cell function and renal function and islet of the treatment within metformin combined with insulin for type 2 diabetes mellitus
QIN Yuxiang1 LI Xingyong2 LIU Guihua3
1.Department of Emergency, Longhu Hospital of Shantou City, Shantou 515000, China; 2.Department of Laboratory, Shantou Central Hospital, Shantou 515031, China; 3.Department of Laboratory, Longhu Hospital of Shantou City, Shantou 515000, China
[Abstract] Objective To investigate the effect of metformin combined with insulin on renal function and islet beta cell function in treatment of type 2 diabetes. Methods 278 cases of diabetic nephropathy patients were randomized, double-blind divided into metformin combined with insulin treatment group(experimental group), insulin treatment group(control group), compared UAER, 24h-urinary proteins and islet beta cell function of two groups. Results After treatment, UAER and 24-urine proteins of two groups were decreased significantly, the difference had statistical significance to those before treatment(P<0.05), the decreased degree of experimental group was more obvious to the control group, the difference was statistically significant(P<0.05); HOMA-B, HOMA-IR, 1hINs/FINS of two groups had statistically significant difference to those before treatment(P<0.05), and the difference between the two groups was significant(P<0.05), statistically significant differences in FINS was found between that before and that after treatment(P<0.05), but the difference between the two groups was not significant(P>0.05); ISI before treatment had no difference to that after treatment, so did the difference between the two groups(P>0.05). Conclusion Metformin combined with insulin can improve the insulin resistance of type 2 diabetic patients, improve renal function, it is a feasible plan for treatment of diabetes.
[Key words] Diabetes nephropathy; Metformin; Insulin; Double blind
随着社会老龄化的不断加重,糖尿病肾病的发病率越来越高,甚至已成为慢性肾脏病中发病率最高的一类(25%~40%)。糖尿病肾病预后差,终末期5年生存率不足20%[1]。我国糖尿患者数量较多,糖尿病肾病的防治尤为重要。近年来ADA/EASD将二甲双胍联合胰岛素作为2型糖尿病的首选治疗方案[1-2]。为进一步验证该方案的临床效果,本课题组对278例糖尿病肾病患者进行了随机、双盲、对照试验,现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究样本均为我院门诊随访病例,研究时间
表1 两组人口学特征和基线资料比较
比较项目 实验组 对照组 x2/t P
n 135 137
性别(男/女) 73/62 74/63 1.074 0.321
年龄(岁) 56.99±10.45 57.12±9.73 1.231 0.218
DN分期(Ⅲ/Ⅳ) 95/40 98/29 1.443 0.197
病程(年) 7.24±3.25 7.23±3.33 0.654 0.742
UAER(mg/24h) 242.33±53.15 239.54±42.21 1.315 0.213
24h尿蛋白(mg/24h) 454.87±56.57 462.62±53.23 2.125 0.136
空腹血糖(mmol/L) 7.23±4.77 7.11±3.56 0.632 0.776
2012年3月~2014年4月。研究对象按照SPSS软件生成的随机号码,以就诊顺序分发,以奇偶性分为2组。纳入标准:年龄≥18岁;符合1999年WHO糖尿病诊断标准,且Moensen DN分期达到Ⅲ期及以上;尿白蛋白排泄率UAER≥20μg/min,尿蛋白<4.5g/24h,肾小球出现小动脉玻璃样变或结带型改变;进入研究前患者血糖控制良好;所有观察对象均自愿参与本研究,签署知情同意书。排除标准:24h尿蛋白≥4.5g/24h;肾血管性高血压患者;6个月内有恶性高血压或脑血管意外、心肌梗死等严重病史者;各种难治性水肿患者;血清转氨酶在正常值2倍以上者;患有或合并其他严重原发继发性疾病者;正在使用ACEⅠ或ARB及停药不足5个半衰期者;对本药物出现过敏反应者;孕妇、哺乳期、恶性肿瘤患者;正在参加其他研究的患者。病例的剔除和脱落:如果研究中发现有患者出现病情恶化、严重不良反应或过敏、研究对象非正常破盲者剔除研究;由于各种试验外因素造成的死亡或失访者为脱落。
1.2 研究方法
本研究采用随机、双盲、对照试验,利用SPSS19.0编程产生随机号码,根据随机数字奇偶性分两组。每位患者具体进入何组由课题人员用黑信封保存,以A、B表示,研究结束资料分析时揭盲。实验组以二甲双胍联合胰岛素治疗,对照组以胰岛素+安慰剂进行治疗,安慰剂由淀粉制成,与二甲双胍颜色、形状等完全一致。研究开始前对参加研究的医护人员进行培训,使之完全掌握实验过程尤其是盲法的操作,以防出现观察对象的污染。
1.3 治疗方法
两组患者均由我院糖尿病中心提供健康教育,对饮食及运动进行干预。所有患者均培养良好的生活方式,控制患者饮食,低盐低脂低蛋白;降血糖、血压及血脂,适当运动,禁烟限酒。实验组使用短效生物合成人胰岛素[诺和灵R,丹麦诺和诺德公司,J20100041,规格:300IU/(3mL·支)],餐前30min注射。剂量根据患者具体情况,采用个体控制法,起始剂量自每餐4~6U开始,根据血糖监测结果每3d调整一次剂量,注意每次调整剂量为1~4U;治疗1周后加服二甲双胍(上海衡山药业有限公司,H1202079,规格:250mg/片)250mg,tid,3次/d。预期血糖控制目标:空腹血糖<5.8mmol/L,餐后2h血糖<6.7mmol/L。患者与医生保持密切联系,每2周随访1次。2个月后评价疗效。对照组仅服用短效生物合成人胰岛素和安慰剂,用法及用量与实验组一致。
1.4 检测指标
1.4.1 肾功能检测 包括尿24h尿蛋白定量(mg/24h),尿白蛋白排泄率UAER,空腹静脉血浆血糖(FPG),各指标测量使用美国BECKMAN CX8型全自动生化分析仪,试剂购自美国Sigman公司。
1.4.2 胰岛B细胞功能检测 以HOM Caculator 2.0软件计算Homa胰岛素分泌指数(Homa-B)、Homa胰岛素抵抗指数(Homa-IR)和胰岛素敏感指数(ISI)。
1.4.3 安全性指标监测 包括治疗前后血、尿、大便常规、心电图和肝肾功能检测等,观察开始前和观察期满各检查1次,以记录观察期间可能出现的不良反应及处理措施。
1.5 统计学分析
数据以SPSS19.0软件包分析。计量资料以()表示,独立样本t检验进行比较,对胰岛素、胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数等均先进行对数变换后再进行分析;计数资料比较选择x2检验;P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象的人口学特征和基线资料分析
共有278例患者进入,剔除、脱落6例,完成研究者272例。其中,治疗组135例,对照组137例,两组治疗前各指标比较差异无统计学意义(P>0.05),资料具有良好的可比性。见表1。
2.2 治疗后两组患者肾功能比较
治疗后,两组患者UAER和24h尿蛋白均明显降低,与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05),
表2 两组患者肾功能比较(,mg/24h)
项目 时间 实验组 对照组 t P
UAER 治疗前 220.33±39.65 218.54±75.36 3.542 >0.05
治疗后 103.43±54.67*# 190.65±47.54# 25.654 <0.05
t 178.865 117.638
P <0.05 <0.05
24h尿蛋白 治疗前 465.87±56.97 472.62±23.98 3.765 >0.05
治疗后 324.54±78.76*# 376.54±48.98# 21.374 <0.05
*t 98.372 31.384
*P <0.05 <0.05
注:与对照组比较,*P<0.05;与治疗前比较,#P<0.05
表3 两组患者胰岛B细胞功能比较()
组别 ln(HOMA-B) ln(HOMA-IR) ln(ISI) FINS(mIu/L) 1hINs/FINS
对照组 治疗前 2.63±0.69 5.51±2.17 -4.56±0.21 7.58±3.24 1.58±0.54
治疗后 2.97±1.36# 3.14±1.12# -3.99±1.25 5.36±4.12# 2.29±1.02#
t 4.424 8.473 1.321 6.433 7.334
P <0.05 <0.05 >0.05 <0.05 <0.05
实验组 治疗前 2.58±0.49 5.41±3.01 -4.21±1.95 7.62±3.58 1.61±0.64
治疗后 3.15±1.32*# 0.92±1.63*# -4.08±2.73 5.66±1.48# 2.84±1.63*#
t 6.443 10.394 0.975 5.369 11.786
P <0.05 <0.05 >0.05 <0.05 <0.05
*t 4.059 11.390 0.894 1.129 3.487
*P <0.05 <0.05 >0.05 >0.05 <0.05
注:与对照组治疗后比较,*P<0.05;与同组治疗前相比,#P<0.05
与对照组相比,实验组下降程度更为明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.3 两组患者胰岛B细胞功能比较
治疗后两组患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS与治疗前相比差异具有统计学意义(P<0.05),且两组间差异具有显著性(P<0.05),FINS治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05)但两组间差异并无统计学意义(P>0.05);ISI治疗前后及两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。
2.4 不良反应和安全性监测
经血、尿、大便常规检测和心电图、肝功能检测两组均未发现明显不良反应。
3 讨论
糖尿病肾病的症状会随病程不断加重。多中心前瞻性RCT试验显示:强化血糖控制,可以降低糖尿病肾病的发生率[3 -4]。胰岛素为治疗2型糖尿病的经典药物,但近期研究发现[5-6],仍有约20%患者无法达到血糖控制目标。我们在考虑血糖综合控制的前提下,以二甲双胍联合胰岛素对2型糖尿病进行治疗,以探讨更为有效的血糖控制盒糖尿病治疗方案。
2型糖尿病的发生机制与胰岛素α、B细胞功能缺陷有关,尤其是B细胞分泌模式异常作用更大[7]。正常胰岛素快速分泌相主要反应胰岛B细胞储备功能有关,而持续胰岛素分泌相与B细胞分泌功能有关。多数学者[8-9]认为,2型糖尿病患者B细胞功能障碍主要体现于快速分泌相模式改变。唐晓梅[10]认为,空腹血糖水平与胰岛素B细胞功能失代偿程度具有直接关系(Pearson spho=0.841,P<0.01)。糖尿病患者用餐后出现胰岛素早时相分泌降低、高峰滞后,从而导致出现餐后血糖一过性增高,并进一步造成并发症发生。及时纠正早时相胰岛素分泌缺陷,改善胰岛素B细胞功能,对减少餐后血糖增高、维持血糖稳定、减少高胰岛素血症至关重要。本研究中以ISI评价胰岛素敏感性,以HOMA-IR评价胰岛素抵抗,HOMA-B结合FINS反应胰岛素分泌,以1hINs/FINS反应胰岛素快速分泌相。结果发现,实验组快速相胰岛素分泌改善明显,与对照组相比差异具有统计学意义(P<0.05);祝海英[11]认为,二甲双胍可以提高周围组织对胰岛素的敏感性,增加胰岛素介导的葡萄糖利用,消除葡萄糖的毒性作用,使损伤的胰岛素快速时相分泌功能得以恢复。
对肾功能的研究也显示,联合治疗时UAER和24h尿蛋白改善明显。说明联合治疗能够延缓肾小球滤过率降低、改善肾内血流动力、减少尿蛋白排出,在改善血糖的同时加强肾组织保护,对2型糖尿病患者来说,二甲双胍联合胰岛素治疗能够在一定延缓其不良并发症发生,这对疾病的控制具有重要的临床意义[12]。
良好的实验取决于科学的设计,本研究利用随机、对照、双盲研究,最大程度上减少了实验过程的偏倚和误差,研究证实了二甲双胍联合胰岛素对2型糖尿病的临床效果,认为二甲双胍联合胰岛素治疗2型糖尿病能够改善患者胰岛B细胞功能,值得推广应用。
[参考文献]
[1] 郑军,邹秀兰.胰岛素泵联合二甲双胍在2型糖尿病强化治疗中应用观察[J].中国基层医药,2008,15(10):58-60.
[2] 梁凯勇,卢燕琼,欧小娟,等.胰岛素泵合用二甲双胍缓释片治疗新诊断2型糖尿病疗效观察[J].实用医学杂志,2012,28(23):21-23.
[3] 吕春凤,于珮,周赛君,等.沙格列汀联合二甲双胍治疗新诊断的2型糖尿病患者疗效及安全性研究[J].国际内分泌代谢杂志,2013,33(3):35-36.
[4] 肖雪娜.二甲双胍和阿卡波糖治疗早期糖尿病肾病疗 效观察[J].河北医药,2013,25(17):78-80.
[5] 顾俊菲,叶山东.二甲双胍对糖尿病肾病的保护作用[J].国际内分泌代谢杂志,2013,45(5):543-545.
[6] 金秀平,杨芳.二甲双胍、瑞格列奈对糖尿病小病肾脏TGF-B1mRNA表达的影响[J].山东医药,2011,21(29):123-125.
[7] 汪敏,高方,薛耀明,等.格列美脲联合二甲双胍短期内强化治疗对初诊2型糖尿病疗效的观察[J].南方医科大学学报,2011,20(3):56-58.
[8] 梁超,周玲.利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床疗效[J].中国生化药物杂志,2011,101(5):321-324.
[9] 胡玉刚,陈秋通,刘小翠.西格列汀联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病的疗效[J].广东医学,2013,23(22):201-203.
[10] 唐晓梅.大剂量二甲双胍联合胰岛素治疗2型糖尿病效果观察[J].现代应用学,2013,25(9):113-115.
[11] 祝海英.二甲双胍和罗格列酮治疗2型糖尿病肾病的疗效比较[J].中国老年学杂志,2011, 31(19):34-35.
[12] 马晓霞,杨翠珍,牟景敏.杏丁注射液联合二甲双胍治疗2型糖尿病[J].中国实验方剂学杂志,2011,38(7):1023-1025.
(收稿日期:2014-11-11)